李露露，王麗莉，田 甜，王從輝

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222

抑郁癥是一種嚴(yán)重危害人類健康的精神疾病，主要表現(xiàn)為顯著、持久的情緒低落、興趣缺乏、精力下降等[1]。根據(jù)發(fā)作類型，可將抑郁癥分為單相抑郁和雙相抑郁，單相抑郁是指無躁狂發(fā)作的單純抑郁發(fā)作，以抑郁癥狀為主要和突出表現(xiàn)。抑郁癥是自殺的重要危險(xiǎn)因素之一，抑郁癥患者的終身自殺風(fēng)險(xiǎn)為19%[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)預(yù)測(cè)，到2020年抑郁癥將成為全球第二大疾病負(fù)擔(dān)源[3]。抑郁癥被認(rèn)為是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，其病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前關(guān)于心理神經(jīng)免疫學(xué)的研究主要集中在細(xì)胞因子方面，特別是抗炎性細(xì)胞因子。抗炎性細(xì)胞因子主要包括白介素13(Interleukin 13，IL-13)、白介素10(IL-10)、白介素4(IL-4)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)和脂聯(lián)素等[4]。徐說等[5]研究顯示，抑郁癥患者IL-10、IL-4水平較正常人群低，抗抑郁治療后IL-4水平升高，Ellul等[6]研究也得到類似結(jié)果。但也有研究顯示，抑郁癥患者IL-10、IL-4水平與正常人群無明顯差異，抗抑郁治療后IL-10、IL-4水平無明顯變化[7]。文拉法辛為苯乙胺衍生物，是二環(huán)類非典型抗抑郁藥，具有起效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，已被廣泛用于單相抑郁的治療[8]。目前關(guān)于抑郁癥患者的IL-10、IL-4水平尚無統(tǒng)一定論，相關(guān)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，且關(guān)于文拉法辛對(duì)單相抑郁患者IL-10、IL-4水平影響的研究較少。本研究通過比較單相抑郁患者與健康人群的IL-10、IL-4水平并觀察文拉法辛對(duì)單相抑郁患者IL-10、IL-4水平的影響，探討IL-10、IL-4水平與抑郁癥的關(guān)系及文拉法辛的抗抑郁機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2016年6月-2017年12月天津市安定醫(yī)院收治的單相抑郁住院患者為病例組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)單相抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)評(píng)分≥20分；③入院前4周未應(yīng)用抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦器質(zhì)性或其他重大軀體疾病者；②合并酒精或其他物質(zhì)濫用史者；③妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共80例。同期選取天津市安定醫(yī)院的健康體檢者為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①HAMD-24評(píng)分<8分；②入組前4周未應(yīng)用任何藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦器質(zhì)性或其他重大軀體疾病者；②合并酒精或其他物質(zhì)濫用史者；③妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共82例。本研究經(jīng)天津市安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

病例組給予文拉法辛(怡諾思，75 mg/粒，輝瑞愛爾蘭藥品公司)治療，初始劑量75 mg/d。每日早餐時(shí)與食物一同服下。若患者耐受性良好，2周內(nèi)逐漸增至150 mg/d。治療8周。

1.2.2 細(xì)胞因子檢測(cè)

所有受試者于入組后第二天早晨7∶00由精神科護(hù)士采集空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置1.5 h后離心(3000 r/min，10 min)。離心后用微型離心管取上層血清1.5 mL，置于-70 ℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)IL-10、IL-4水平；IL-10 ELISA和IL-4 ELISA試劑盒購(gòu)于寶生物工程(大連)有限公司。操作步驟[9]：①準(zhǔn)備試劑，平衡至室溫。②在IL-10、IL-4酶標(biāo)包被板設(shè)標(biāo)準(zhǔn)孔、空白孔。③標(biāo)準(zhǔn)品稀釋與加樣。④加入酶標(biāo)抗體。⑤加底物顯色液。⑥終止反應(yīng)。⑦ELISA檢測(cè)儀測(cè)定光密度(optical density, OD)值。以上步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 HAMD-24評(píng)定

采用HAMD-24評(píng)定病例組抑郁癥狀。HAMD-24包含7類因子，分別為焦慮/軀體化、體重、認(rèn)知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感。大部分項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分，少數(shù)項(xiàng)目采用0～2分的3級(jí)評(píng)分。各條目評(píng)分之和為總評(píng)分，總評(píng)分≥20分提示存在抑郁癥狀?？傇u(píng)分越高，抑郁癥狀越嚴(yán)重。于治療前及治療8周后由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的兩名主治以上職稱醫(yī)師在安靜的心理評(píng)估中心進(jìn)行HAMD-24評(píng)定，評(píng)定耗時(shí)約20 min。HAMD-24具有良好的信度及效度[10]。評(píng)定者的評(píng)定一致性系數(shù)為0.89，評(píng)定抑郁癥狀時(shí)反映癥狀嚴(yán)重程度的經(jīng)驗(yàn)真實(shí)性系數(shù)為0.92[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

病例組男性40例，女性40例；年齡36～59歲，平均(41.2±3.8)歲。對(duì)照組男性42例，女性40例；年齡34～59歲，平均(38.1±2.4)歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 IL-10、IL-4水平比較

治療前，病例組IL-10、IL-4水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [(18.42±3.36)pg/mL vs. (28.36±4.21)pg/mL，(10.15±3.04)pg/mL vs. (17.32±2.35)pg/mL，P均<0.05]。治療8周后，病例組IL-10、IL-4分別為(25.47±3.82)pg/mL和(15.34±5.28)pg/mL，均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；病例組與對(duì)照組IL-10、IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.3 HAMD-24評(píng)分比較

治療8周后，病例組HAMD-24總評(píng)分及焦慮/軀體化、遲緩、絕望感因子評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；體重、認(rèn)知障礙、日夜變化、睡眠障礙因子評(píng)分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 病例組治療前后HAMD-24評(píng)分比較分)

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版

2.4 相關(guān)分析

病例組治療前的IL-10、IL-4水平與HAMD-24總評(píng)分散點(diǎn)圖呈線性趨勢(shì)，見圖1、圖2。相關(guān)分析顯示，病例組治療前的IL-10、IL-4水平與HAMD-24總評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.772、-0.654，P均<0.05)。

圖1 IL-10水平與HAMD-24總評(píng)分散點(diǎn)圖圖2 IL-4水平與HAMD-24總評(píng)分散點(diǎn)圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，治療前，單相抑郁患者IL-10、IL-4水平均低于健康對(duì)照組(P均<0.05)，與既往研究結(jié)果一致[12-13]。進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，治療前，病例組IL-10、IL-4水平與HAMD-24評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與Holtzman等[14]研究結(jié)果一致，提示抑郁癥的發(fā)生可能與IL-10、IL-4水平降低相關(guān)。細(xì)胞因子分為前炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子，而IL-10、IL-4屬于抗炎性細(xì)胞因子，當(dāng)抗炎性細(xì)胞因子水平降低時(shí)，炎性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可引起神經(jīng)細(xì)胞損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)能過度消耗，產(chǎn)生抑郁情緒。但Maes等[15]研究顯示，首發(fā)抑郁癥患者IL-10、IL-4水平與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果不一致，可能與研究對(duì)象存在差異有關(guān)。

經(jīng)文拉法辛治療8周后，病例組IL-10、IL-4水平高于治療前(P均<0.05)，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；HAMD-24評(píng)分低于治療前，其中焦慮/軀體化、遲緩、絕望感因子評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。提示文拉法辛可改善單相抑郁患者的抑郁癥狀，主要體現(xiàn)在焦慮/軀體化、遲緩、絕望感方面，其可能是通過調(diào)節(jié)IL-10、IL-4水平發(fā)揮抗抑郁作用，IL-10、IL-4水平可能是評(píng)價(jià)藥物治療抑郁癥效果的客觀指標(biāo)。Lang等[16]研究顯示，經(jīng)文拉法辛治療6周后，重度抑郁癥患者的IL-10、IL-4水平較治療前升高，思維遲緩、情緒低落等癥狀也得到改善。文拉法辛可能是通過修復(fù)損傷的神經(jīng)元，抑制免疫激活，促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)前體細(xì)胞分泌5-HT神經(jīng)元、提升5-HT水平，達(dá)到抗抑郁作用。其次，文拉法辛可能通過提高抗炎性細(xì)胞因子水平，強(qiáng)化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)，抑制炎性細(xì)胞因子分泌，進(jìn)一步加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，協(xié)同提高中樞系統(tǒng)5-HT水平[17-18]。

綜上所述，IL-10、IL-4水平降低可能與單相抑郁的發(fā)生相關(guān)，文拉法辛可改善單相抑郁患者的癥狀，其可能是通過調(diào)節(jié)IL-10、IL-4水平發(fā)揮抗抑郁作用。本研究存在一定局限性：首先，樣本量較小，采用的抑郁癥狀評(píng)定量表單一；其次，未根據(jù)研究對(duì)象的病程、既往治療情況等因素進(jìn)行分層分析。在今后的研究中，建議擴(kuò)大樣本量并針對(duì)可能影響結(jié)果的重要因素進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步探討抑郁癥的可能發(fā)病機(jī)制及文拉法辛的抗抑郁機(jī)制。