黃 坡 趙京霞 蘇 芮 徐霄龍 何莎莎 郭玉紅 劉清泉,

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京,100010; 2 首都醫(yī)科大學,北京,100069; 3 北京市中醫(yī)研究所中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室,北京,100010)

膿毒癥相關(guān)性腦病(Sepsis-associated Encephalopathy,SAE)是由膿毒癥所致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的彌漫性腦功能障礙[1]。由于目前尚無明確的診斷標準,故仍屬于排它性診斷[2]。有研究顯示膿毒癥所致的全身炎性反應、血流動力學和代謝異常等因素作用于腦部,可使腦血管內(nèi)皮受損、腦組織缺血水腫、神經(jīng)元功能障礙甚至凋亡[3]。這些非特異性病理生理過程使得SAE患者的實驗室檢查、影像學和腦電圖檢查呈現(xiàn)多種缺乏特征性的異常表現(xiàn),這些都增加了臨床醫(yī)生認識和治療SAE的難度。目前中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)性腦病屬于方興未艾的新領(lǐng)域,如從中西醫(yī)結(jié)合的角度出發(fā)探討SAE的病機和防治策略,將為SAE的治療提供更多的思路和切入點。劉清泉教授長期從事急危重癥診療工作,對膿毒癥及其相關(guān)并發(fā)癥有著深刻的認識和獨到的見解,現(xiàn)將劉清泉教授對膿毒癥相關(guān)性腦病的認識及其對膿毒癥相關(guān)性腦病今后的科研方向進行總結(jié)討論。

1 膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)病機制

1.1 大腦信號傳遞障礙 膿毒癥時機體釋放出大量的炎性反應因子,從而激發(fā)應激反應[3-4]。引發(fā)炎性以及抗炎性反應因子,如NO、趨化因子、促炎因子等。這些因子將直接或間接作用于小膠質(zhì)細胞、星型膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元,使得神經(jīng)傳遞以及調(diào)節(jié)和神經(jīng)分泌的紊亂[5]。一些炎性反應因子還可以作用于其他的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生病態(tài)行為如活動減少,厭食,沮喪和認知缺失等[6]。

1.2 微循環(huán)障礙 膿毒癥時內(nèi)毒素和炎性細胞因子使內(nèi)皮細胞選擇素、血管細胞粘附分子和細胞間粘附分子的表達增加。在炎性遞質(zhì)的作用下內(nèi)皮細胞激活,使血管張力改變,并導致微循環(huán)和凝血功能障礙,這將引起缺血性或出血性損傷[7-9]。

1.3 血腦屏障破壞 膿毒癥時一些炎性反應因子和內(nèi)皮細胞的活化均可導致血腦屏障的破壞,各種細胞因子、促炎因子、假神經(jīng)遞質(zhì)等得以進入大腦實質(zhì),多巴胺、5-羥色胺等正常神經(jīng)遞質(zhì)下降,出現(xiàn)意識改變[10-11]。同時膿毒癥早期的氧化應激與膿毒癥幸存者出現(xiàn)的長期認知功能不全相關(guān)[12-13]。這些都在SAE的發(fā)病中起到了重要作用。

1.4 線粒體功能障礙和神經(jīng)細胞凋亡 大量文獻[14-15]證實膿毒癥時存在線粒體功能障礙,線粒體不僅參與能量代謝,而且參與介導細胞調(diào)亡。而且大量動物實驗已證實線粒體功能障礙、神經(jīng)細胞凋亡是參與膿毒癥相關(guān)性腦病的重要發(fā)病機制[16]。

2 參與調(diào)節(jié)SAE的信號通路

有學者[17]通過構(gòu)建大鼠CLP膿毒癥模型探討Notch信號通路參與SAE的可能機制的實驗研究中發(fā)現(xiàn)CLP導致的膿毒癥可引起NF-kB由海馬神經(jīng)細胞胞質(zhì)向胞核內(nèi)遷移,而應用Notch信號通路特異性抑制劑DAPT抑制Notch靶基因表達,抑制NF-kB向胞核內(nèi)遷移,進而證實了Notch信號通路參與了SAE的發(fā)病;同時還有學者[16,18]通過動物實驗證實Omi/HtrA2信號通路參與介導SAE的發(fā)病,而Omi/HtrA2蛋白酶特異性抑制劑Ucf-101通過干預此信號通路對SAE起到神經(jīng)保護作用。

3 中醫(yī)藥研究者對SAE認識的現(xiàn)實基礎(chǔ)

3.1 膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)病名歸屬 膿毒癥相關(guān)性腦病臨床表現(xiàn)為記憶力下降、無法集中注意力、有定向障礙、容易激惹、精神恍惚甚至昏迷等認知功能受損,其中躁動較常見[19]?？煞譃樵缙诤屯砥谀X病2種,前者多發(fā)生在多器官功能衰竭之前,后者發(fā)生在多器官衰竭發(fā)生之時。早期患者可出現(xiàn)神志狀態(tài)的波動,如煩躁,注意力、記憶力、定向力障礙,行為異常等;而晚期膿毒癥相關(guān)性腦病患者可出現(xiàn)神志的急劇惡化,如譫妄,甚則昏迷。中醫(yī)學古籍中并無膿毒癥相關(guān)性腦病的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn),現(xiàn)代學者多將其歸屬于中醫(yī)學“神昏”范疇[3,20]。

3.2 膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)病機認識和防治策略 馬春林等[20]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥相關(guān)性腦病患者往往由于長期臥床導致腑氣不通,故提出本病的病位在于心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血等導致氣機逆亂、蒙蔽清竅,病性屬實者多。運用滌痰醒腦承氣湯顯著改善膿毒癥相關(guān)性腦病的神志障礙。鄭福奎等[21]認為膿毒癥相關(guān)性腦病病機為氣營兩燔,邪熱上擾神明,蒙蔽清竅,臨床中可表現(xiàn)為行為異常,焦慮不安,意識模糊、譫妄、昏迷等。并通過動物實驗研究證實運用清瘟敗毒飲可對膿毒癥相關(guān)性腦病大鼠的神經(jīng)功能和炎性反應有一定的改善作用。錢風華等[22]通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)膿毒癥相關(guān)性腦病患者既有高熱、煩躁,又有腹脹,大便不通之癥,故認為其發(fā)病機制為溫熱之邪上擾神明導致神志異常,下入陽明之腑導致腹脹、便秘。運用升降散治療本病取得了較好的臨床療效。王雪飛等[3]認為本病病位在心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機逆亂,蒙蔽清竅,或氣血虛耗,陰陽衰竭,清竅失榮,與肝、脾、腎關(guān)系密切,病性以實邪致病居多。

4 中醫(yī)藥研究目前存在的不足

4.1 病名和病證階段認識欠深入 目前多數(shù)學者在論及膿毒癥相關(guān)性腦病時,多將其歸屬于“神昏”范疇。神經(jīng)系統(tǒng)是膿毒癥時最早累及的器官,根據(jù)SAE的臨床表現(xiàn),在不同的病情階段有不同的癥狀。早期可能僅僅表現(xiàn)為睡眠障礙、煩躁與抑郁交替、記憶力、注意力減退等,病至后期方可發(fā)展為譫語、昏迷等癥。因此,一概將其歸屬于“神昏”的范疇有失妥當。

4.2 病機概括欠全面 通過分析和總結(jié)以上學者的研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)學者認為本病以邪實為主,病機為熱、痰、瘀阻滯清竅,治療方藥亦以清熱、滌痰、通腑之品為主。值得肯定的是臨床中部分SAE患者確實存在腑實熱證,經(jīng)運用瀉熱通腑之品可取得良好療效。然而,臨床中仍有部分患者臟腑功能低下,加之大量液體復蘇治療,可重傷其陽,一方面導致脾胃功能受損,出現(xiàn)中陽虛弱,痰濁內(nèi)生導致的因虛致實;另一方面出現(xiàn)陰陽衰竭,清竅失養(yǎng)。此時斷不可再用瀉實之法,勿犯“虛虛”之戒。

4.3 缺乏循證醫(yī)學證據(jù)的支持 目前的研究多局限于簡單的療效觀察和專家經(jīng)驗總結(jié),屬于循證醫(yī)學證據(jù)中相對較低的證據(jù)等級,尚不足以作為證據(jù)指導臨床使用。因此缺少關(guān)于本病的臨床流行病學資料和相對規(guī)范的臨床研究,缺乏中成藥制劑或傳統(tǒng)方劑治療SAE的臨床研究和分子生物學作用機制的基礎(chǔ)實驗研究,這將大大限制中醫(yī)藥應用于SAE的步伐。

5 中醫(yī)藥防治SAE的優(yōu)勢及未來研究方向探討

5.2 充分發(fā)揮辨證施治優(yōu)勢 在SAE早期,往往由于患者神經(jīng)精神癥狀的輕微而被忽視或缺乏有效的治療手段而遷延不愈;病至晚期,患者精神癥狀危重,并出現(xiàn)多臟衰的局面,目前亦缺乏療之有效的藥物。而中醫(yī)可充分發(fā)揮辨證施治的優(yōu)勢,靈活運用六經(jīng)、臟腑、八綱、衛(wèi)氣營血、三焦等辨證體系,有的放矢。早在東漢時期,《傷寒論》中就有關(guān)于“躁煩”“躁狂”“譫語”“多眠睡”的論述,病涉少陽、陽明、少陰等經(jīng);及至清代,溫病學派的興起,使得有關(guān)神志異常類疾病有了更加深入的認識,而且辨證體系亦增加了衛(wèi)氣營血和三焦辨證,豐富了治療策略與手段。如清心開竅、透熱轉(zhuǎn)氣、除濕通竅、養(yǎng)陰復脈等法。而在具體運用時又有清心開竅與辛涼解表配合使用,或先用清心開竅繼用淡滲利濕,或清心開竅與通腑瀉熱并用,如牛黃承氣湯等靈活運用之例,其用意在于因勢利導,消除邪氣之干擾,則神明自清。

5.3 信號通路和發(fā)病機制研究引發(fā)的思考 通過查閱相關(guān)文獻,有些學者在研究膿毒癥相關(guān)性腦病時,以已得知的SAE病理生理機制為切入點,尋找適宜的信號傳導通路,進而設計科學假說,并經(jīng)動物實驗進行證實,為SAE的分子生物學研究提供思路。因此,我們可以設想,為尋求中藥制劑治療SAE的科學證據(jù),便可從以下2個方面進行:一是從已被研究證實的某種中藥制劑可以作用于某個信號通路,而該通路又對以上的病理機制有密切聯(lián)系,那么我們就可以設計實驗來證實該中藥制劑通過影響這種通路來達到治療SAE的目的;二是現(xiàn)已被研究證實某中藥制劑能夠?qū)σ陨弦环N或幾種機制有明確作用,而某信號通路又與該機制聯(lián)系密切,同樣可以確立科學假說來證實該中藥制劑通過這種信號通路對SAE起到保護作用。

目前,膽堿能抗炎通路在膿毒癥中的作用得到很多研究的證實[24-26],而且膽堿能通路與認知障礙具有密切的聯(lián)系[27-28]。今后的研究應更多地關(guān)注于膽堿能抗炎通路在膿毒癥相關(guān)性腦病中的作用機制,以期為膿毒癥相關(guān)性腦病的分子機制尋找新的突破口。

5.4 科研設計思路及方向 由于膿毒癥相關(guān)性腦病缺乏明確的診斷標準,因此對于本病來說,開展大規(guī)模的臨床隨機對照試驗(RCT)顯得相對較為困難。此時,我們可回歸原始,不直接針對膿毒癥相關(guān)性腦病本身,而是運用橫斷面的研究方法,探討針對膿毒癥患者出現(xiàn)神志異常的概率。同時采用病例對照(Case-control)的研究方法尋找膿毒癥合并神志異常的危險因素,為膿毒癥在神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥尋求更加特異和靈敏的檢測指標,達到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的目的。對于臨床結(jié)局指標的選擇,應該以不利指標為主,如病死率、神志異常發(fā)生率等,減少對有效率、治愈率等結(jié)局指標的運用,一切以臨床實際出發(fā),切實解決臨床所面對的真實問題,避開傳統(tǒng)研究設計的套路,如此方能更好地為臨床服務,為患者服務。真正體現(xiàn)臨床科學研究設計從臨床實際問題出發(fā),最終回歸臨床的初衷。