許蔡艷，曹鶯，嚴佳棟，曹劍波

(張家港市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 張家港 215600)

華法林是在靜脈血栓栓塞性疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防、房顫患者血栓栓塞的預(yù)防和治療、人工瓣膜置換術(shù)后、心腔內(nèi)血栓中被臨床廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥。但由于其治療窗較窄，易受患者年齡、體質(zhì)量、日常飲食、自身疾病狀態(tài)、聯(lián)合藥物、基因等[1]影響，需要個體化調(diào)整劑量及定期監(jiān)測INR值來達到預(yù)期效果。盡管其療效明確[2]，價格低廉，但患者的用藥依從性較差，為此，我院開展了臨床藥師對收治的華法林抗凝治療患者實行用藥宣教，旨在提高患者的認知，促進其對治療的配合?，F(xiàn)通過隨機對照研究方法，觀察臨床藥師對華法林抗凝治療的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象為2017年1—12月在張家港市第一人民醫(yī)院接受華法林治療的患者。納入標準：(1)診斷為心房顫動、肺栓塞；(2)意識清醒，交流無障礙 ；(3)出院后服用華法林時間>6個月；(4)患者出院后6個月內(nèi)INR檢測次數(shù)≥3次(在我院監(jiān)測)。排除標準：(1)患者未規(guī)范抗凝時間達6個月者；(2)存在嚴重肝、腎功能不全，不適宜華法林抗凝治療者；(3)對華法林過敏者；(4)在外院監(jiān)測不能采集INR值的治療者；(5)華法林抗凝目標非INR 2.0～3.0的患者；(6)其他情況不適合應(yīng)用華法林抗凝治療者。

1.2方法將入組的患者分成觀察組和對照組，對照組由醫(yī)師指導(dǎo)用藥劑量，護士進行華法林教育，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上由2名心血管內(nèi)科的臨床藥師進行用藥宣教。用藥宣教方法：在患者出院前通過采用通俗易懂的語言進行健康指導(dǎo)教育，同時發(fā)放《華法林抗凝治療宣教單》，向患者及家屬講解長期服用抗凝藥華法林的目的及重要性，講解出院規(guī)律監(jiān)測INR的重要性，使患者INR值維持在2.0～3.0之間，并進行飲食指導(dǎo)、講解藥物影響、不良事件發(fā)生情況等并電話回訪的教育指導(dǎo)，督促、指導(dǎo)患者規(guī)律服藥，既能正確評估抗凝藥的劑量是否正確，又能增加患者對疾病的認識，增加服藥的依從性，降低不良事件的發(fā)生率。

1.3抗凝療效評價指標(1)INR達標率：INR在2.0～3.0為抗凝達標；抗凝達標率(%) = INR達標次數(shù)/INR監(jiān)測總次數(shù)×100%；(2)抗凝不足率：抗凝不足率(%)=INR <1.8[3]次數(shù)/INR 監(jiān)測總次數(shù)×100%；(3)抗凝過度率：抗凝過度率(%)=INR >3.0次數(shù)/INR監(jiān)測總次數(shù)×100%；(4)有效抗凝率：患者INR達標次數(shù)≥INR監(jiān)測總次數(shù)的2/3為有效抗凝，有效抗凝率(%)=有效抗凝患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4安全性評價指標以抗凝治療過程中出現(xiàn)栓塞或出血事件作為安全性評價指標，栓塞事件按發(fā)生程度分為嚴重(致死性、致殘性事件)、輕微(非致死性、致殘性事件)事件。嚴重栓塞事件：缺血性卒中、肺栓塞、肢體癱瘓、劇烈腹痛等；輕微栓塞事件：四肢麻木、頭暈、可恢復(fù)的肢體活動障礙等[3-5]。出血事件按發(fā)生程度分為嚴重、輕微事件。輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜淤斑、月經(jīng)過多等；嚴重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最重為顱內(nèi)出血[6]。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基本臨床資料比較共116例患者納入本研究并完成數(shù)據(jù)分析。觀察組年齡范圍為33～88歲，對照組年齡范圍為39～93歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、血小板計數(shù)及功能、肝腎功能、飲酒史、高血壓史、既往出血史、既往卒中史均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表 1。

2.2兩組患者抗凝療效比較觀察組患者出院后6個月內(nèi)監(jiān)測INR 3～20次，61例患者共監(jiān)測506例次；對照組患者出院后6個月內(nèi)監(jiān)測INR 3～23次，55例患者共監(jiān)測406例次，觀察組的抗凝達標率、有效抗凝率均高于對照組，抗凝不足率和抗凝過度率均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較6個月的隨訪期間，觀察組發(fā)生1例腦梗死且INR值2.77已達標，對照組未發(fā)生嚴重栓塞事件；對照組發(fā)生1例嚴重出血事件，消化道出血加失血性休克，經(jīng)搶救治療后好轉(zhuǎn)。觀察組有1例患者出現(xiàn)牙齦出血和1例咳痰帶血；對照組出現(xiàn)牙齦出血2例、糞隱血陽性1例 、消化道出血1例，出現(xiàn)出血事件后兩組僅各有1例繼續(xù)服用華法林，其余選擇停用華法林或轉(zhuǎn)服新型口服抗凝藥。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.92%(3/61)和7.27%(4/55)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Fisher精確檢驗，P=0.706)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

注：-表示使用確切概率法，無統(tǒng)計量

表2 兩組接受華法林治療患者的抗凝效果比較

3 討論

心房顫動是最常見的心律失常之一，血栓栓塞性疾病是導(dǎo)致心房顫動致死的主要原因。非瓣膜性心房顫動患者的缺血性卒中發(fā)病率是非房顫患者的2至7倍[7]。當用于非瓣膜血栓預(yù)防時，華法林可將血栓栓塞事件的發(fā)生率降低64%[8]。

3.1抗凝效果差異的原因華法林對房顫和靜脈血栓栓塞的最佳抗凝強度為INR2.0～3.0[9]，有國內(nèi)學(xué)者認為，INR為1.8是最低有效抗凝劑強度[3]，因此本研究將INR<1.8設(shè)定為抗凝不足，INR>3.0設(shè)為抗凝過度，抗凝不足或過量會增加出血和栓塞等不良事件的風險。本研究結(jié)果顯示，華法林治療組患者的INR達標率和有效抗凝率均高于對照組，抗凝不足率和抗凝過度率均比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果說明沒有臨床藥師參與的抗凝治療尚有不足，考慮到有以下幾個原因：(1)醫(yī)師工作繁重，缺乏時間進行醫(yī)患溝通；(2)醫(yī)患溝通中醫(yī)師用自己的專業(yè)語言或者只簡單交代兩句；(3)醫(yī)師不重視飲食方面等綜合因素的影響，發(fā)現(xiàn)INR值偏高或偏低，僅通過調(diào)整華法林劑量來解決；(4)老年患者記憶力或理解力較差，難以準確執(zhí)行醫(yī)囑；(5)患者輕視或過度重視不良反應(yīng)，無意識違背醫(yī)囑；(6)患者離開醫(yī)院后，隨著時間的推移，對醫(yī)囑逐漸淡忘，依從性降低。這幾點正是臨床藥師的切入點，一方面可以減輕醫(yī)生的工作負擔，另一方面通過對患者以及患者家屬用藥教育，同時結(jié)合護士同期開展的華法林教育，從多方面正確引導(dǎo)和教育患者正確執(zhí)行治療醫(yī)囑，保障治療方案的有效性，體現(xiàn)臨床藥師的工作價值，更收獲了醫(yī)患雙方的滿意和信任。

3.2臨床藥師參與過程個體化用藥指導(dǎo)，包括以下幾個方面：(1)發(fā)放宣教資料：內(nèi)容涵蓋華法林治療的適應(yīng)證，INR值的監(jiān)測頻率以及目標治療窗，華法林的影響因素，不良反應(yīng)的觀察以及發(fā)生出血情況的處理措施。(2)介紹有關(guān)知識：介紹相關(guān)疾病、華法林治療的目的，可能存在的不良反應(yīng)及處理措施等。此次入組的對照組中1例消化道出血就是由于該患者兩天前黑便一次，未予重視及時就醫(yī)而導(dǎo)致失血性休克。(3)指導(dǎo)患者及家屬學(xué)會自主監(jiān)測并記錄INR值。(4)指導(dǎo)患者的飲食和藥物：不必特意偏食或禁食某種食物，只需保持正常飲食習慣，謹慎服用會影響華法林的藥物，慎服保健品，如需服用建議咨詢醫(yī)生。(5)服藥時間：告知患者華法林的服藥時間以20:00是合適的，不但可以降低漏服事件發(fā)生的概率，并且患者的血流速度通常在夜間比較緩慢，當藥物效應(yīng)充分發(fā)揮時，它也具有很高的安全性[10]。(6)生活習慣：戒煙，戒酒。同時建立抗凝檔案，并開展電話隨訪管理，隨訪內(nèi)容主要包括： 健康教育咨詢，行為干預(yù)和生活方式指導(dǎo)。詢問華法林劑量調(diào)整情況，是否存在出血，督促患者定期監(jiān)測INR值，及時服藥，并嚴格遵醫(yī)囑。INR值不在2～3范圍內(nèi)要求來院復(fù)診。同時臨床藥師對患者進行華法林抗凝治療知識的評估，并輔以對這些薄弱環(huán)節(jié)的補充講解，以加強患者的記憶力并提高對抗凝治療的依從性。

3.3安全性問題我院是一所三級乙等醫(yī)院，此次開展臨床藥師華法林宣教活動對象主要為心內(nèi)科的老年患者，由于家庭、交通等因素，有很大部分患者選擇就近的基層醫(yī)院監(jiān)測INR值，導(dǎo)致本次樣本量有限，觀察組4.92%(3/61)和對照組7.27%(4/55)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此次研究中觀察組出現(xiàn)1例INR達標后的腦梗，該患者有腦梗史數(shù)年，未遺留明顯后遺癥，CHA2DS2-VASc評分6分，屬于栓塞高風險患者，予華法林1.25 mg服用1 d后出院，出院時INR值為1.01，10 d后來院復(fù)查INR為2.43，出院22 d后出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力，并抬起費力、持物不穩(wěn)，并跌倒一次來院就診，復(fù)查INR當時為2.77。分析造成該情況有以下幾個可能原因：(1)該患者可能之前房顫就產(chǎn)生了血栓，華法林的有效抗凝時間估算大約2周左右，有效抗凝時間太短，并不能使血栓消失，血栓一旦發(fā)生脫落造成腦梗。(2)華法林的抗凝效果受多方面因素影響，INR值不容易穩(wěn)定，在平時當患者受到降低華法林抗凝效果因素影響時有可能導(dǎo)致抗凝不足而產(chǎn)生血栓并脫落造成腦梗。盡管在安全控制范圍INR 2.0～3.0內(nèi)，仍有出血[11]和血栓塞性疾病的發(fā)生，提示臨床高度重視。如果患者在服用抗凝劑期間發(fā)生卒中或 TIA，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為另一種抗凝劑[5]。臨床藥師力求用專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，主要從藥物相互作用、飲食以及合并疾病等影響因素著手來控制INR值的峰谷，減少波動度，提高華法林的抗凝有效率并減少不良反應(yīng)，從而提高患者的依從性。

4 小結(jié)

通過開展臨床藥師參與病房抗凝治療活動為基礎(chǔ)，在此過程中通過病例積累，并進行華法林抗凝強度影響因素的探討[12]，比如此次研究中發(fā)現(xiàn)患者腹瀉初期華法林INR值較往常偏低，考慮腹瀉影響華法林的吸收導(dǎo)致，與田薇薇等[13]、黎賽和鄭萍[14]報道腹瀉的應(yīng)激狀態(tài)及腹瀉可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起維生素K吸收減少，從而增高INR值不符；華法林用藥監(jiān)護模型的探索[15]，藥師能夠更系統(tǒng)學(xué)習掌握抗凝相關(guān)的知識與技能；增強與醫(yī)、護、患交流溝通的能力等，為將來開展抗凝門診[12,16]打下基礎(chǔ)，提供全程化的臨床藥師服務(wù)。