薛曉拉，夏玉朝，王延濤，周淑娟

(鄭州市第六人民醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450015)

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可有效抑制H+/K+-ATP酶，減少胃酸的分泌，臨床主要用于酸相關(guān)性疾病的治療。國(guó)內(nèi)目前用于臨床的PPIs有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑，其療效肯定，臨床應(yīng)用廣泛。但PPIs引起的肝損害偶有發(fā)生，影響其臨床應(yīng)用。

1 病例報(bào)告

女，58歲，行胃鏡下胃間質(zhì)瘤切除術(shù)后口服雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，每天1次。服藥約1個(gè)月后出現(xiàn)乏力、納差、尿黃，生化示總膽紅素(TBil) 89.1 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 1 606 IU·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 956 IU·L-1，自訴既往體健，否過(guò)敏史，個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。入院后輔助檢查：甲乙丙丁戊肝抗體及自身免疫抗體均陰性，除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，考慮藥物性肝損害；停用可疑藥物雷貝拉唑鈉腸溶片，靜脈給予注射用還原型谷胱甘肽2.7 g，復(fù)方甘草酸苷注射液200 mg，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg，每天1次，口服熊去氧膽酸軟膠囊200 mg，每天3次，保肝治療32 d后，生化：TBil 26.0 μmol·L-1，ALT 58 IU·L-1，AST 38 IU·L-1，患者肝功好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，每天3次，谷胱甘肽片0.3 g，每天3次，熊去氧膽酸軟膠囊200 mg，每天3次。2個(gè)月后因“胃炎”口服埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，每天1次，約半月后，再次出現(xiàn)胃內(nèi)不適，乏力納差，惡心厭油，生化：TBil 15.1 umol·L-1，ALT 845 IU·L-1，AST 532 IU·L-1，排除病毒性及自身免疫性肝病，仍考慮藥物性肝損害；停用埃索美拉唑，給予保肝降酶治療30 d后，患者不適癥狀消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。

男，49歲，因胃潰瘍給予奧美拉唑注射液40 mg，每天1次，使用3 d后改為口服奧美拉唑鎂腸溶片40 mg，每天1次，約10 d后出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，生化示TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 1 045 IU·L-1，AST 896 IU·L-1，相關(guān)檢查除外急性病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，既往無(wú)肝炎病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史，結(jié)合文獻(xiàn)考慮奧美拉唑引起的藥物性肝損害；停用奧美拉唑鎂腸溶片，靜脈給予注射用谷胱甘肽2.7 g，每天1次，異甘草酸鎂注射液100 mg，每天1次，保肝治療，患者黃染逐漸減輕，15 d后復(fù)查生化：TBil 38.3 μmol·L-1，ALT 147 IU·L-1，AST 98 IU·L-1，好轉(zhuǎn)出院。

女，46歲，因“乏力、食欲減退”等入院，查肝功能：TBil 142.3 μmol·L-1，ALT 578 IU·L-1，AST 423 IU·L-1，給予保肝治療，輔助檢查：甲乙丙丁戊肝抗體及自身免疫抗體均陰性；詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其現(xiàn)病史，自訴因十二指腸球部潰瘍口服奧美拉唑腸溶膠囊40 mg每天1次，晨起服用，膠體果膠鉍膠囊每次2粒，每天3次，餐前半小時(shí)服用，約15 d，期間未服用其他藥物；既往無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，疑為奧美拉唑引起的藥物性肝損害，給予停用奧美拉唑，繼續(xù)保肝治療，患者不適癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，10 d后復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)：ALT 65 IU·L-1，AST 47 IU·L-1。

2 討論

通過(guò)檢索中國(guó)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed 1990年至2016年6月有關(guān)PPIs引起肝損害的報(bào)道，共21例[1-11]，結(jié)合該3例報(bào)道，共計(jì)24例。其中奧美拉唑相關(guān)肝損害的報(bào)道(11例)稍多于其他PPIs，這可能與其上市時(shí)間早，臨床應(yīng)用較多有關(guān)。發(fā)生肝損害最多的年齡段為41～60歲，這主要是消化性潰瘍一般好發(fā)于此年齡段[12]。其發(fā)病率也存在明顯的性別差異，男女比例約為4∶1，而肝損害的發(fā)生率男女比例為3∶4(男性9例，女性15例)，提示女性可能是PPIs致肝損害的高危人群，這可能與PPIs主要經(jīng)肝藥酶P450代謝有關(guān)，因P450酶的代謝女性快于男性[13]。此外，有研究人員將肝細(xì)胞混懸液與不同的肝損害藥物混合后進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其線粒體損傷、細(xì)胞核濃縮及細(xì)胞膜的通透性均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而女性更為敏感，進(jìn)一步說(shuō)明不同性別對(duì)藥物肝損害反應(yīng)有差異[14]。

發(fā)生肝損害的給藥途徑以口服給藥(20例)為主，這主要與PPIs口服品種較多，服用方便有一定的關(guān)系。同一種PPI引起肝損害的報(bào)道中，給藥劑量不一，差異較大，提示PPIs引起的肝損害并不完全是劑量依賴(lài)性[10]。肝損害的發(fā)生多在用藥后1周內(nèi)及4周后，說(shuō)明在用藥后應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期用藥患者肝功能的監(jiān)測(cè)。

根據(jù)受損肝細(xì)胞類(lèi)型的分類(lèi)[15]，肝損害可分為肝細(xì)胞損傷型(ALT≥3×ULN，且R≥5，R=(ALT實(shí)測(cè)值/ULN)/(AKP實(shí)測(cè)值/ULN))、膽汁淤積型(ALP≥2×ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

24例報(bào)道中，2例無(wú)明顯臨床癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常。22例有癥狀者中乏力、惡心為主要癥狀12例，皮膚、鞏膜黃染為主要癥狀7例， 2例上腹部不適為主，1例初發(fā)癥狀為皮疹、瘙癢。出現(xiàn)肝損害后均停用PPIs，11例未進(jìn)行特殊處理，1例給予西替利嗪，12例給予保肝藥物對(duì)癥治療，其中1例雷貝拉唑介導(dǎo)的免疫性肝損害在保肝治療的基礎(chǔ)上給予激素及硫唑嘌呤抑制免疫反應(yīng)[11]。經(jīng)過(guò)治療，患者的癥狀減輕，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。一般恢復(fù)時(shí)間為6d至2個(gè)月，最長(zhǎng)停藥6個(gè)月后肝功能完全好轉(zhuǎn)。3例患者肝功能恢復(fù)后再次服用PPIs后再次發(fā)生肝損害，余21例停用PPIs后未再使用。有報(bào)道，停藥后肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.1±3.1)周[17]，膽汁淤積型約3個(gè)月至3年[18]。PPIs致肝損害以肝細(xì)胞損傷型為主[19]，其恢復(fù)時(shí)間相對(duì)較短，且一般預(yù)后良好。

PPIs致肝損害的確切機(jī)制尚不明確。由于大多數(shù)PPIs主要經(jīng)肝藥酶P450代謝，而該酶常與藥物性肝損害有關(guān)，故有觀點(diǎn)認(rèn)為PPIs引起肝損害的機(jī)制可能是由P450酶的基因多態(tài)性引起的[20]，女性易發(fā)生肝損害也有力支持這一觀點(diǎn)。但雷貝拉唑、泮托拉唑的代謝并不完全依賴(lài)于P450酶，提示還有其他可能的機(jī)制存在，另一觀點(diǎn)認(rèn)為這與患者的個(gè)體特異質(zhì)有關(guān)[9]。PPIs致肝損害的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論

PPIs臨床應(yīng)用廣泛，安全性較好，臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹痛、腹脹、惡心等胃腸道不適，偶可發(fā)生肝損害，雖較為少見(jiàn)，但肝損害的出現(xiàn)常會(huì)導(dǎo)致患者乏力不適，停用PPIs，必要時(shí)還需對(duì)癥處理。PPIs引起的肝損害效應(yīng)及其機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。故臨床醫(yī)師在使用PPIs的過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能，對(duì)用藥1周內(nèi)及超過(guò)4周、女性患者尤應(yīng)注意。一旦患者出現(xiàn)乏力、納差、黃染等臨床癥狀或生化轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等升高，應(yīng)及時(shí)評(píng)估其與藥物之間的相關(guān)性，分析肝損害的類(lèi)型，并給予合理的處理措施，減少藥物對(duì)患者肝臟的進(jìn)一步損害，以確保用藥安全合理有效。