李楊,李文燕,唐慕菲

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210006)

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。全國(guó)腫瘤登記中心 2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010年，我國(guó)新發(fā)肺癌病例 60.59 萬，居惡性腫瘤首位。同期，我國(guó)肺癌死亡人數(shù)為 48.66萬，占惡性腫瘤死因的 24.87%[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)到2030年全球每年因肺癌死亡的患者將高達(dá)1 000萬[2]。

鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。然而，由于對(duì)含鉑治療方案的耐藥性降低了患者的生存率，導(dǎo)致肺癌的治療沒有取得其他腫瘤的較大進(jìn)展。

靶向治療是克服肺癌治療耐藥性的方法之一，但是由于靶向治療藥物多通過肝藥酶CYP3A4等代謝，而CYP3A4又參與大量藥物的代謝過程，因此服用藥物之間發(fā)生相互作用的可能性也較大。筆者通過對(duì)1例晚期肺癌靶向治療患者的用藥分析來探討臨床藥師在腫瘤靶向藥物治療中的作用，從而提高患者治療的安全性和有效性。

1 病例資料

患者，男，65歲，身高175 cm，體質(zhì)量77 kg，因“確診左肺腺癌伴骨、腦轉(zhuǎn)移近1月，1周期化療后”入院。2016年5月患者無明顯誘因出現(xiàn)右肩背部疼痛，位置固定，無放射，與活動(dòng)無關(guān)，自服藥物治療未見明顯好轉(zhuǎn)，疼痛逐漸加重。2016年8月6日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肩部CT檢查：左肩胛骨異常陰影，考慮轉(zhuǎn)移瘤，遂就診于我院。2016年8月11日我院胸部增強(qiáng)CT檢查：(1)左上肺占位伴綜隔、左肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，病變較前增大；(2)雙側(cè)腎上腺所見，轉(zhuǎn)移不除外；(3)心包少量積液，左側(cè)少量胸腔積液。病理檢查回報(bào)：肺浸潤(rùn)性腺癌；免疫組化：癌胚抗原(+)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因外顯子21存在體細(xì)胞突變，Ki-67(20%+)。核醫(yī)學(xué)檢查：全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤。頭顱核磁檢查：雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉、左側(cè)枕葉皮層下及左側(cè)小腦半球多發(fā)異常強(qiáng)化灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。確診后，患者2016年8月20日開始靜脈滴注吉西他濱1.6 g，每天1次、共8 d，順鉑40 mg 每天1次，共3 d化療1周期。

既往病史：高血壓史10年，口服鹽酸貝那普利片，每天1次，每次10 mg，血壓控制較好；反流性食管炎5年，間斷服用抑酸藥物治療。青霉素、頭孢過敏史。輔助檢查：全血細(xì)胞分析：紅細(xì)胞3.86×109·L-1；血紅蛋白122 g·L-1。生化：總蛋白61.1 g·L-1；白蛋白35.7 g·L-1。腫瘤標(biāo)志物檢查：腫瘤抗原1.531 51 ×108U·L-1；癌胚抗原18.3 ug·L-1；血清骨膠素Cyfra21-1測(cè)定8.28 ug·L-1。入院診斷：(1)左肺腺癌IV期 多發(fā)骨、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；綜隔、左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移？(2)高血壓 ；(3)反流性食管炎；(4)左側(cè)胸腔積液(少量)；(5)心包積液(少量)。

2 藥物治療經(jīng)過及用藥分析

2.1主要藥物治療經(jīng)過第1天：患者肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，請(qǐng)放療科會(huì)診。第3天：昨日放療科會(huì)診意見：建議行顱腦放療。今日開始放療。患者訴右后背疼痛，藥師疼痛評(píng)分5分，醫(yī)囑氨酚羥考酮5 mg，每天4次治療?；颊逧GFR存在突變，開始口服厄洛替尼150 mg，每天1次治療。第4天：患者訴疼痛減輕，藥師疼痛評(píng)分2分，余無不適，繼前治療。第5天：患者疼痛較前加重，藥師疼痛評(píng)分6分，醫(yī)囑氨酚羥考酮增至 10 mg,每天4次治療。 第6天：家屬訴患者小便困難，醫(yī)生要求藥師協(xié)助處理。藥師對(duì)患者進(jìn)行疼痛全面評(píng)估后建議換用羥考酮緩釋片30 mg 每12小時(shí)一次鎮(zhèn)痛治療。第7天：患者小便較昨好轉(zhuǎn)，但家屬訴患者出現(xiàn)神志不清癥狀，家屬要求藥師協(xié)助處理。藥師建議減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量至15 mg，每12小時(shí) 1次聯(lián)合洛索洛芬鈉60 mg，每天3次鎮(zhèn)痛治療。 第9天：患者疼痛好轉(zhuǎn)、精神癥狀較前改善?；颊叱霈F(xiàn)皮疹伴輕度瘙癢，右側(cè)面頰上可見兩處皮疹。第17天：患者面部皮疹較前加重，自覺間斷短時(shí)刺痛感。藥師建議醫(yī)生給予患者1%的氫化可的松軟膏每天3次涂抹患處聯(lián)合保濕劑治療，醫(yī)生未采納。第19天：患者肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，醫(yī)囑帕米磷酸二鈉抑制骨破壞。患者皮疹癥狀加重，醫(yī)囑暫停服用厄洛替尼。第21天：患者白色粟粒樣皮疹較前無明顯變化，部分皮疹結(jié)痂。繼續(xù)口服厄洛替尼150 mg，每天1次。第27天：患者顏面、頭皮部皮疹再次較前增多，突于皮面。藥師建議醫(yī)生給予患者1%的氫化可的松軟膏每天3次涂抹患處聯(lián)合保濕劑治療，醫(yī)生采納。第30天：放療結(jié)束，患者皮疹癥狀較前減輕，出院后繼續(xù)按療程口服厄洛替尼。

2.2主要藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)討論

2.2.1藥物用法用量 患者入院第3天訴右背部疼痛，藥師予疼痛評(píng)分5分，屬于中度疼痛，患者家屬訴患者一周前外院服用氨酚待因片鎮(zhèn)痛治療，患者大量出汗，后轉(zhuǎn)診至我院。醫(yī)囑氨酚羥考酮5 mg，每天3次鎮(zhèn)痛治療。后因疼痛控制不佳增量至10 mg每天4次?；颊叱霈F(xiàn)小便潴留，小便潴留屬于少見不良反應(yīng)，藥師會(huì)診后評(píng)估患者目前用藥氨酚羥考酮10 mg每天4次等效于鹽酸羥考酮緩釋片20 mg每12小時(shí) 1次，與醫(yī)生溝通，建議換用鹽酸羥考酮緩釋片并增量50% 至30 mg每12小時(shí) 1次鎮(zhèn)痛治療，針對(duì)小便潴留建議家屬在患者小便時(shí)打開水龍頭、按摩腹部等方法對(duì)癥處理，后患者癥狀好轉(zhuǎn)。

入院第7天患者家屬訴患者出現(xiàn)精神癥狀，要求藥師提供治療建議，藥師與醫(yī)生溝通后認(rèn)為患者對(duì)阿片類藥物較敏感，建議減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量至15 mg 每12小時(shí) 1次同時(shí)聯(lián)合洛索洛芬鈉60 mg每天3次鎮(zhèn)痛治療，后患者精神癥狀好轉(zhuǎn)，疼痛控制較滿意。根據(jù)癌痛治療指南和規(guī)范[3-4]：中度疼痛患者可選擇弱阿片類藥物并可聯(lián)用非甾體抗炎藥物或者考慮直接使用小劑量強(qiáng)阿片類藥物。本例患者服用鹽酸羥考酮30 mg每12小時(shí) 1次后出現(xiàn)精神癥狀，根據(jù)上述指南更改阿片類藥物劑量同時(shí)增加非甾體抗炎藥物鎮(zhèn)痛治療，既減少了阿片類藥物的不良反應(yīng)也提高了鎮(zhèn)痛效果。

2.2.2藥物不良反應(yīng) 患者口服厄洛替尼治療第7天出現(xiàn)顏面、頭皮部多發(fā)皮疹，藥師評(píng)估患者皮疹嚴(yán)重程度后結(jié)合癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)制定的EGFR抑制劑皮疹處理指南(MESTT)：EGFR抑制劑誘發(fā)的皮疹通?？煞譃榘咔饦悠ふ詈宛畀彉悠ふ?，基于EGFR抑制劑誘發(fā)皮疹的高發(fā)性以及在最初治療的2～4周皮疹的持續(xù)出現(xiàn)，推薦所有使用EGFR抑制劑的患者應(yīng)預(yù)防皮疹的發(fā)生，除非預(yù)防措施與患者其他的用藥之間有禁忌。MESTT指南對(duì)于兩種皮疹均推薦預(yù)防性使用 1%的氫化可的松軟膏加保濕劑(例如凡士林軟膏)，外出時(shí)涂抹防曬指數(shù)(SPF)>15的防曬霜(證據(jù)等級(jí)為Ⅱa，MESTT推薦等級(jí)為C類)；同時(shí)推薦在治療前6周口服米諾環(huán)素100 mg、每日1次，或多西環(huán)素100 mg、每日2次作為預(yù)防措施(證據(jù)等級(jí)為Ⅱa，MESTT推薦等級(jí)為A類)[5]。

綜上，藥師建議醫(yī)生給予患者1%氫化可的松軟膏治療，醫(yī)生根據(jù)臨床治療經(jīng)驗(yàn)未采納，后患者皮疹加重暫停服用厄洛替尼，皮疹好轉(zhuǎn)后繼續(xù)服用厄洛替尼，此后患者皮疹第二次加重，根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度藥師再次建議醫(yī)生給予患者1%氫化可的松軟膏聯(lián)合保濕劑必要時(shí)涂抹防曬霜治療，醫(yī)生采納藥師建議，至出院患者皮疹未再加重。

2.2.3藥物相互作用 藥師查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者自服雷尼替丁膠囊150 mg每天3次治療反流性食管炎。厄洛替尼與雷尼替丁合用時(shí)，雷尼替丁抑制胃酸分泌升高胃內(nèi)PH值，減少厄洛替尼的吸收，降低厄洛替尼的療效。藥師告知醫(yī)生并建議患者在雷尼替丁服藥前2 h固定時(shí)間服用厄洛替尼。由于厄洛替尼主要通過CYP3A4，少量通過CYP1A2代謝。任何通過這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用?；颊叱鲈簳r(shí)藥師書面交代患者服用厄洛替尼治療期間注意一些藥物可能與厄洛替尼的相互作用。

3 討論

皮疹為厄洛替尼治療的常見不良反應(yīng)，晉亞楠等[6]報(bào)道皮疹多發(fā)生在治療的7～30 d，治療期間應(yīng)評(píng)估患者有無皮疹及嚴(yán)重程度，采取相應(yīng)的治療措施或根據(jù)MESTT指南采取預(yù)防性措施。患者厄洛替尼治療第7天，顏面部出現(xiàn)輕度皮疹，治療第17天患者皮疹較前加重，藥師建議醫(yī)生給予患者1%的氫化可的松軟膏涂抹患處聯(lián)合保濕劑及防曬霜治療，醫(yī)生未采納。治療第19天皮疹加重暫停服藥，2 d后繼續(xù)服藥，治療第27天患者皮疹癥狀較前明顯加重，藥師再次建議醫(yī)生給予患者1%的氫化可的松軟膏涂抹患處聯(lián)合保濕劑及防曬霜治療，醫(yī)生采納藥師建議，治療2 d后患者皮疹嚴(yán)重程度較前緩解。

厄洛替尼主要通過肝藥酶CYP3A4及CYP1A2代謝，其中CYP3A4代謝大約50%的臨床用藥[7]，當(dāng)厄洛替尼與同樣經(jīng)過CYP3A4代謝的藥物同服時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，伴隨著越來越多靶向治療藥物的上市，會(huì)有更多患者服用此類藥物，且腫瘤患者年齡多較大，合并基礎(chǔ)疾病較多，通?；颊叱鲈汉蟀邢蛑委熑孕枥^續(xù)用藥，因此藥師通過用藥監(jiān)護(hù)、用藥教育等方法可以提高患者的用藥安全，在腫瘤的藥物靶向治療方面充分發(fā)揮藥師的重要作用。

4 小結(jié)

患者為1例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，靶向治療為首選方案，通常厄洛替尼治療需要持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)；由于厄洛替尼通過CYP3A4、CYP1A2代謝，而通過CYP3A4代謝的藥物種類繁多，因此臨床藥師對(duì)該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)具有重要意義。針對(duì)該患者用藥的全程監(jiān)護(hù)，臨床藥師一方面要評(píng)估患者的疼痛程度及治療反應(yīng)協(xié)助醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整，另一方面需要密切注意藥物治療的不良反應(yīng)及相互作用，從而發(fā)揮臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的作用，促進(jìn)臨床的合理用藥，保障患者的用藥安全。