李 燦，徐白萱，張錦明，劉家金，富麗萍

(中國人民解放軍總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100853)

PET分子探針可反映淀粉樣斑塊沉積(β-淀粉樣蛋白)和腦代謝等信息，在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的診斷及鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。在生理及病理狀態(tài)下，腦血流量與腦葡萄糖代謝率的改變均相匹配[1]。11C-匹茲堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)是目前應(yīng)用最廣泛的淀粉樣斑塊示蹤劑。早期相11C-PIB顯像，即灌注11C-PIB(perfusion11C-PIB，11C-pPIB)顯像，與18F-FDG代謝顯像有良好的相關(guān)性[2]。既往研究[2-3]多為基于感興趣區(qū)或全腦體素水平進(jìn)行測量，而從全腦網(wǎng)絡(luò)的角度分析11C-pPIB與葡萄糖代謝的相關(guān)性，并探討疾病進(jìn)展過程中腦灌注網(wǎng)絡(luò)變化的研究鮮見。

多變量統(tǒng)計(jì)分析方法常用來分析多種神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)的分布差異及其相互關(guān)系，為綜合利用多模態(tài)影像數(shù)據(jù)提供了良好框架。平行獨(dú)立成分分析法(parallel independent component analysis， pICA)[4]是獨(dú)立成分分析法(independent component analysis， ICA)的一種擴(kuò)展形式，常用于研究淀粉樣斑塊沉積所致神經(jīng)退變和認(rèn)知能力下降的機(jī)制，以及AD人群中斑塊沉積和葡萄糖代謝空間分布的差異[5]。本研究采用pICA方法，從11C-pPIB和18F-FDG PET數(shù)據(jù)中提取全腦功能網(wǎng)絡(luò)，探討AD及輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月—2011年12月于我院就診的14例AD患者(AD組)和12例MCI患者(MCI組)。AD組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>50歲，符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所/阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會發(fā)布的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination， MMSE)評分≤23分，臨床癡呆量表(clinical dementia rating， CDR)≥1分，Hachinski缺血指數(shù)評分<4分。MCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：記憶障礙>6個(gè)月，CDR評分0.5分，日常生活能力量表(activities of daily living scale， ADL)評分<26分。

收集同期認(rèn)知功能正常的14名志愿者為對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>50歲，無認(rèn)知功能障礙病史，MMSE評分>28分。3組一般資料見表1。受試者均為右利手，初中以上學(xué)歷，無顯著神經(jīng)退行性變或心理疾病、異常腦結(jié)構(gòu)變化(腫瘤等)及可能對診斷造成混淆的內(nèi)科疾病(甲狀腺功能障礙等)。本研究獲得中國人民解放軍總醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)(20100428-003)，所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 PET/CT掃描 采用Siemens Biograph Truepoint 64 PET/CT掃描儀。11C-PIB和18F-FDG由本科室自行合成，放射化學(xué)純度>95%。CT圖像用于PET發(fā)射數(shù)據(jù)的衰減校正及后期圖像配準(zhǔn)(電壓120 kV，電流100 mA，層厚3.75 mm)。經(jīng)靜脈注射11C-PIB 4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg體質(zhì)量)，注射完畢后即刻開始動態(tài)PET掃描，采用3D、列表模式，連續(xù)采集60 min。以迭代法重建成26幀圖像(10 s 1幀，5 s 6幀，20 s 4幀，60 s 2幀，120 s 3幀，300 s 10幀)，獲得軸位、矢狀位及冠狀位CT、PET及PET/CT融合圖像。注射18F-FDG前常規(guī)禁食4～6 h，控制空腹血糖<11 mmol/L。靜脈注射18F-FDG，劑量4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg體質(zhì)量)，使受檢者于安靜環(huán)境下平臥50 min后進(jìn)行圖像采集。采用3D模式，采集10 min，CT掃描參數(shù)及圖像重建方法同11C-PIB PET/CT掃描。所有受試者均于2周內(nèi)接受18F-FDG和11C-PIB PET/CT檢查，時(shí)間間隔≥2天，順序隨機(jī)。

1.2.2 MR掃描 采用GE Signa HD 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。以矢狀位三維快速擾相梯度回波序列采集T1W全腦結(jié)構(gòu)圖像，TR 7.0 ms，TE 2.9 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間450 ms，層厚1.2 mm，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，用于空間標(biāo)準(zhǔn)化及配準(zhǔn)。在1周內(nèi)完成MR與PET/CT檢查。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析 首先對MR結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分割，分為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液；然后采用SPM 8 DARTEL軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)生成一個(gè)適合本數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)模板。將動態(tài)11C-PIB顯像中間圖像(第16幀)和18F-FDG圖像配準(zhǔn)至相應(yīng)MR結(jié)構(gòu)圖像。帶著MR圖像配準(zhǔn)過程中生成的形變場，將PET圖像轉(zhuǎn)換到之前生成的結(jié)構(gòu)模板[6]。最后將所有圖像標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Nerological Institute， MNI)空間。

表1 3組間一般資料和精神心理量表評分比較

表2 與對照組比較，AD患者18F-FDG代謝減低的腦區(qū)

表3 與對照組比較，AD患者11C-pPIB低灌注的腦區(qū)

參考文獻(xiàn)[7]方法，將獨(dú)立成分的數(shù)量設(shè)置為8個(gè)，采用pICA法(ICA工具箱，http://icatb.sourceforge.net，Matlab 7.1)從11C-pPIB和18F-FDG顯像數(shù)據(jù)中聯(lián)合提取其內(nèi)在獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)因子構(gòu)成腦功能網(wǎng)絡(luò)，并計(jì)算其相關(guān)性，以相關(guān)系數(shù)表示其間的關(guān)系。11C-pPIB和18F-FDG顯像數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分分別測定受試者腦灌注和腦代謝的變化。對所有獨(dú)立成分取閾值，|Z|>1.5為腦灌注和腦代謝差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。根據(jù)相關(guān)系數(shù)確定2種影像數(shù)據(jù)相關(guān)性最高的獨(dú)立成分對。

取相關(guān)性最高的11C-pPIB和18F-FDG顯像數(shù)據(jù)成分對，采用雙樣本t檢驗(yàn)，對AD組與對照組間、MCI組與對照組間基于體素水平進(jìn)行組間比較，獲得差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。對多重比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果采用AlphaSim進(jìn)行校正(半高寬為6 mm)，P<0.05(AlphaSim校正，P<0.001，最小集群大小為12個(gè)體素)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以χ2檢驗(yàn)比較AD組、MCI組與對照組間的性別差異，以單因素方差分析比較年齡和精神心理學(xué)量表評分的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AD組、MCI組與對照組間年齡、MMSE和CDR評分總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，性別構(gòu)成和受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.111C-pPIB與18F-FDG高度相關(guān)的腦區(qū)11C-pPIB獲得的腦灌注網(wǎng)絡(luò)與18F-FDG代謝網(wǎng)絡(luò)高度相關(guān)(r=0.92)，并與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)存在空間重疊。18F-FDG低代謝與11C-pPIB低灌注相關(guān)的腦區(qū)包括雙側(cè)額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回，見圖1。AD組與對照組、MCI組與對照組間相關(guān)性最高的數(shù)據(jù)成分對為18F-FDG低代謝(t=-4.377 4、-3.727 9，P=0.000 2、0.001 0，AlphaSim校正)和11C-pPIB低灌注(t=-3.690 7、-3.799 3，P=0.001 0、0.000 9，AlphaSim校正)。

圖1 11C-pPIB與18F-FDG相關(guān)網(wǎng)絡(luò) 11C-pPIB低灌注(A)與18F-FDG低代謝區(qū)(B)相關(guān)的腦區(qū)包括雙側(cè)額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回

圖2 與對照組比較，AD患者18F-FDG和11C-pPIB有差異的腦區(qū) A.18F-FDG低代謝腦區(qū)； B.11C-pPIB低灌注腦區(qū) 兩者空間重疊的腦區(qū)包括右側(cè)顳上回(黑箭)和后扣帶回(白箭)

2.218F-FDG和11C-pPIB顯像組間差異腦區(qū) 與對照組比較，AD組患者18F-FDG代謝減低的腦區(qū)見表2、圖2A，11C-pPIB低灌注的腦區(qū)見表3、圖2B。11C-pPIB低灌注區(qū)域少于18F-FDG低代謝區(qū)域，但存在空間重疊，包括顳上回、邊緣葉/海馬旁回、頂上小葉、后扣帶回和前扣帶回。

與對照組比較，MCI組患者18F-FDG的低代謝腦區(qū)分布在右側(cè)直回/眶額回、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)顳下回和右側(cè)頂下小葉/顳上回，見圖3A；11C-pPIB低灌注腦區(qū)為右側(cè)頂下小葉，見圖3B。

3 討論

既往研究[2-3]顯示動態(tài)11C-PIB PET顯像可以提供腦血流(早期相)和淀粉樣斑塊沉積(晚期相)的雙重信息，且11C-pPIB與18F-FDG圖像之間相似性極高。本研究旨在觀察能否從早期相11C-PIB數(shù)據(jù)中提取功能性腦網(wǎng)絡(luò)，并評估其在AD、MCI患者與健康人群之間是否存在差異。

3.111C-pPIB和18F-FDG高度相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò) AD患者存在腦結(jié)構(gòu)、腦功能和認(rèn)知改變，腦網(wǎng)絡(luò)異常與之并存[8]。盡管各研究所用方法不同，但功能連接減低和糖代謝減低呈一致性變化[8]。本研究采用pICA方法，發(fā)現(xiàn)18F-FDG和11C-pPIB數(shù)據(jù)中高度相關(guān)的腦區(qū)覆蓋額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回，大部分與DMN相重疊[9]。DMN區(qū)域在靜息態(tài)時(shí)激活(因此稱為“默認(rèn)”)，但在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)神經(jīng)活動減低。DMN的功能屬性可在不同任務(wù)和各種疾病中體現(xiàn)[10]，如早期AD患者存在事件記憶障礙，對應(yīng)的DMN功能連接出現(xiàn)異常。DMN功能連接的異常狀況隨著疾病的進(jìn)展而加重，這也是FDG代謝減低的原因[11]。腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)與靜息態(tài)功能連接之間具有高度重疊，提示葡萄糖消耗和腦血流量變化在神經(jīng)活動中同時(shí)存在，而11C-pPIB有望作為神經(jīng)功能指標(biāo)用于神經(jīng)科學(xué)研究。

圖3 與對照組比較，MCI患者18F-FDG和11C-pPIB有差異腦區(qū) A.18F-FDG低代謝腦區(qū)為右側(cè)直回(箭頭)和頂下小葉(白箭)； B.11C-pPIB低灌注腦區(qū)位于右側(cè)頂下小葉(箭)

3.211C-pPIB和18F-FDG顯像差異腦區(qū) 本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，AD組18F-FDG代謝減低的腦區(qū)為雙側(cè)扣帶回、顳上回、邊緣葉/海馬旁回等。既往研究[11]表明，AD患者典型低代謝區(qū)為內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、頂上小葉和顳頂交界區(qū)皮質(zhì)，本研究結(jié)果與之相似。本研究中，AD患者11C-pPIB低灌注腦區(qū)位于顳上回、顳下回、頂上小葉和后扣帶回，與既往采用99Tcm-SPECT顯像所示AD特異性顳頂交界區(qū)皮質(zhì)的低灌注模式相一致[12]。MCI患者18F-FDG低代謝區(qū)位于右側(cè)直回/眶額回、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)顳下回和右側(cè)頂下小葉/顳上回，但11C-pPIB低灌注區(qū)域僅位于右側(cè)頂下小葉。頂下小葉是DMN的一個(gè)重要腦區(qū)，與后扣帶回/楔前葉有緊密的功能連接[13]。Esposito等[14]發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為AD的MCI患者存在右側(cè)頂下小葉功能連接增加，提示該區(qū)域在AD疾病發(fā)展過程中有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)頂下小葉同時(shí)存在18F-FDG低代謝和11C-pPIB低灌注，提示可能為AD早期神經(jīng)變性的表現(xiàn)。

總之，本研究結(jié)果表明AD患者11C-pPIB顯像顯示的低灌注區(qū)與18F-FDG低代謝區(qū)大致相仿，兩者均與DMN存在空間重疊，提示11C-pPIB有望成為早期診斷AD的神經(jīng)功能指標(biāo)，并為18F-FDG顯像提供互補(bǔ)信息。