許金晶 吳育寧 張 慶 趙 葳

1.北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院 (100051)；2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院

自然流產是育齡期婦女常見疾病，發(fā)生率為15%～40%，其中80%為妊娠12周前的早期流產[1]。自然流產病因復雜，其復發(fā)風險隨著流產次數(shù)的增多而增加[2]，目前已是世界婦產科備受關注的疑難病癥。中醫(yī)藥在防治自然流產方面有其獨特的特點和優(yōu)勢。既往多數(shù)研究為中藥孕后保胎，而對孕前干預研究極少。本研究對早期自然流產史患者孕前行辨證論治，取得良好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例均來自于2014年5月—2017年5月在北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院就診，西醫(yī)診斷為早期自然流產，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀、腎陰虛內熱、脾腎兩虛之一的患者。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。所有患者或其家屬均被告知本研究的內容及目的，自愿參與研究并簽署知情同意書，且本研究獲得本院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準為：妊娠12周前而自行終止者，稱為早期自然流產[1]。中醫(yī)辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，具體如下。

1.2.1腎虛血瘀型主癥：①墮胎≥1次；②腰膝酸軟；③月經色黯有血塊。次癥：①頭暈耳鳴；②夜尿頻多；③面或唇、齒齦、甲床紫暗；④經行小腹刺痛。舌脈：舌嫩暗或有瘀點、瘀斑，脈細澀尺弱。具備主癥及2項次癥，結合舌脈，即可診斷。

1.2.2腎陰虛內熱型主癥：①墮胎≥1次；②腰膝酸軟；③五心煩熱。次癥：①眩暈耳鳴；②口燥咽干；③潮熱盜汗；④失眠健忘；⑤齒松發(fā)脫。舌脈：舌紅少津，少苔或無苔，脈細數(shù)。具備主癥及2項次癥，結合舌脈，即可診斷。

1.2.3脾腎兩虛型主癥：①墮胎≥1次；②腰膝酸軟；③食少納呆乏力。次癥：①眩暈耳鳴；②夜尿頻多；③面色萎黃；④神疲懶言；⑤大便異常(便稀、便溏)。舌脈：舌胖淡，有齒痕苔白，脈沉細。具備主癥及2項次癥，結合舌脈，即可診斷。

1.3 納入和排除標準

納入標準：①年齡20～40歲；②符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準，有一次以上早期自然流產史者。排除標準：①不符合納入標準；②女方生殖道畸形及器質性病變；③檢測到陰道支原體、衣原體、及血TORCH病毒IgM陽性者；④以往有異位妊娠或有輸卵管積水、阻塞病史者；⑤在治療觀察期間應用輔助生殖技術(如人工受精、試管嬰兒)或淋巴細胞免疫治療者；⑥未糾正的甲狀腺功能異常；⑦近期有激素、促排卵藥等服藥史；⑧合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性內外科疾??；⑨男方精液檢查異常；⑩雙方或一方染色體異常；⑾檢測到抗心磷脂抗體(ACL)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、抗核抗體(ANA)、抗精子抗體等自身免疫抗體異常者；⑿凝血功能異常；⒀治療后試孕6個月經周期未妊娠者予以排除。

1.4 治療方法

1.4.1妊娠前觀察組：①腎虛血瘀型藥物：益腎散瘀方加減(菟絲子15g、續(xù)斷20g、枸杞子15g、山茱萸10g、當歸10g、丹參15g、三棱10g、桃仁10g等)。②腎陰虛內熱型藥物：滋腎調沖方②號加減(菟絲子15g、枸杞子15g、女貞子20g、旱蓮草15g、龜板10g、丹參15g、赤芍10g、生地10g等)。③脾腎兩虛型藥物：滋腎調沖方①號加減(菟絲子15g、枸杞子15g、紫河車面3g(分沖)、仙靈脾10g、白術10g、巴戟天10g、當歸10g、川芎6g、肉桂3g等)。服法及療程：從備孕前3個月開始服藥, 每日1劑,早晚2次分服，共服3個月,此期需避孕。3種證型患者同時服用維生素E膠丸0.1g，葉酸片0.4mg，每日1次。共計3個月。治療同時測定BBT，超聲監(jiān)測排卵至少1個月，根據相關檢查及舌脈情況加減用藥。治療3個月后，開始試孕，繼服維生素E膠丸、葉酸片，中藥按以上證型用藥加減，月經凈后服藥至BBT上升后3天停用。對照組：僅服用維生素E膠丸、葉酸片，服用方法同觀察組。治療3個月后，開始備孕，繼服維生素E膠丸、葉酸片。

1.4.2妊娠后兩組所服中、西藥物、服用方法及療程均相同。藥物：①益腎固沖方加減：菟絲子15g、枸杞子15g、山茱萸10g、炒川斷10-15g、山藥15g、白芍10g、阿膠10g(烊化)、柴胡6g等。腎虛血瘀型加當歸6-10g、丹參6～10g；腎陰虛內熱型加女貞子15g、旱蓮草15g；脾腎兩虛型加炒白術10g、覆盆子10g。血熱明顯加生地10g，或苧麻根10g、黃芩10～15g。每日1劑,早晚2次分服。服至孕10～12周。②黃體酮膠丸(100mg/粒)，對于有先兆流產癥狀患者酌加200mg/次，每日1～2次，服用至超過之前最長流產日期后至少1周。③注射用絨毛膜促性素(1000u/支)。對血清絨毛膜促性腺激素(β-hCG)上升不理想者可酌加注射用絨毛膜促性素2000u，肌注，隔日1次，至β-hCG上升正?；蛞娞バ暮笸Ｋ帯＂芫S生素E膠丸、葉酸片至孕12周，服法同前。

1.5 觀察指標

① 評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中先兆流產的分級量化標準，對兩組妊娠時的癥狀陰道出血、腰酸、腹痛、小腹下墜量化記分。按照癥狀嚴重程度計分，無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，評分越高表示癥狀越嚴重。②激素測定：妊娠后每周1～2次監(jiān)測血清β-hCG、孕酮(P)、雌二醇(E2)。③超聲檢查：了解孕8周、12周胚胎發(fā)育情況。④流產率：孕14周、28周各隨訪1次，了解胎兒存活及發(fā)育情況。⑤遠期隨訪：通過電話、網絡隨訪分娩及新生兒情況。

1.6 妊娠結局療效判定標準

①有效：孕28周時超聲檢查示胚胎發(fā)育與孕周相符，胎心胎動好。②無效：陰道出血增多，腹痛腰酸痛加重，或自然流產，或超聲檢查示無胎心搏動，胚胎停止發(fā)育。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 納入病例情況

觀察組納入120例，其中腎虛血瘀型46例，腎陰虛內熱型39例，脾腎兩虛型35例。失訪4例，試孕超過6個月經周期未受孕者19例，故觀察組實際觀察97例。對照組納入40例，失訪2例，試孕超過6個月經周期未受孕者8例，故對照組觀察30例。觀察組年齡(31.4±3.4)歲(22～39歲)，早期自然流產(1.7±0.8)次(1～4次)；對照組年齡(31.3±4.6)歲(23～38歲)，早期自然流產(1.5±0.6)次(1～3次)。兩組上述資料比較均無差異(t=0.105、P=0.916，t=0.838、P=0.404)，具有可比性。

2.2 兩組治療后妊娠結局

觀察組97例中治療有效86例，11例無效發(fā)生自然流產或胚胎停育，總有效率88.7%。對照組30例中治療有效22例，8例無效，總有效率73.3%。觀察組有效率高于對照組(χ2=4.231、P=0.040)。

2.3 兩組受孕者早期先兆流產癥狀積分比較

觀察組孕早期有先兆流產癥狀比例(49例，50.5%)低于對照組(22例， 73.3%)(χ2=4.840、P=0.028)；癥狀積分均低于對照組，見表1。

表1 兩組受孕者早期先兆流產癥狀積分比較(分，

2.4 兩組受孕者早期血清性激素水平比較

觀察組受孕早期血清性激素水平高于對照組。見表2。

表2 兩組受孕者早期血清性激素水平比較

2.5 隨訪

觀察組成功妊娠86例，足月分娩85例，早產1例。對照組成功妊娠22例，足月分娩21例，早產1例。兩組新生兒均未發(fā)現(xiàn)先天性及新生兒期疾病。

3 討論

自然流產是育齡婦女常見病，既往自然流產史是導致后續(xù)妊娠失敗的獨立危險因素[4]，反復的自然流產嚴重影響了患者的身心健康及家庭和諧。

3.1 孕前“治未病”

中醫(yī)藥治療墜胎歷史悠久。既往對于早期自然流產的治療大多在孕后有流產癥狀時才開始保胎，但常常為時已晚?！秲冉洝诽岢觥笆ト瞬恢我巡≈挝床　?，朱丹溪《格致余論》中云：“今婦人之無子者，率由血少不足以攝精也?！挥米诱?，必須調補陰血，使無虧欠，乃可推其有余，以成胎孕?！?均強調針對病因，先行調理，方可妊娠?！毒霸廊珪D人規(guī)》 曰：“凡治墮胎者，必當查此養(yǎng)胎之源，而預培其損，保胎之法，無出于此，若待臨期，恐無及也?！碧岢鲆鶕∫虮孀C論治的思想。

3.2 病機分析

腎為生命之源，胚胎的正常發(fā)育與母體的腎氣充足有密切關系。流產造成的身心痛苦，精神壓抑，使婦女肝郁不舒，氣滯血瘀。多次流產及宮腔操作，胞宮損傷，惡血留瘀。腎虛對瘀血的形成發(fā)展有必然的聯(lián)系。而腎陰虛生內熱，熱灼粘滯，血結致瘀。瘀血阻滯沖任、胞宮，新血不得下歸血海以養(yǎng)胎元，反之也不能濡養(yǎng)先天之腎，使腎虛愈虧，而多因導致胎元失固。臨床上腎虛血瘀型最為常見。陰血是女性生命活動的物質基礎，女子一生經孕產乳，耗血傷陰，故“陰常不足”。故臨床腎陰虛者較腎陽虛者常見。脾為后天之本，氣血生化之源，若母體脾虛，氣血乏源則胎失所養(yǎng)。故墜胎常見腎虛血瘀、腎陰虛內熱、脾腎兩虛證型。

3.3 方藥分析

孕前辨證施治的3個方劑均含有菟絲子、枸杞子。菟絲子為君藥，平補陰陽，補腎益精，不燥不膩，現(xiàn)代藥理證實，菟絲子黃酮提取物應用于雌性大鼠會表現(xiàn)出雌激素樣活性，對促進卵巢hCG/LH 受體功能的增強具有一定作用[5]。同時能提高垂體對下丘腦促性腺激素釋放激素的反應性，使大鼠腺垂體、子宮和卵巢的重量增加，提高大鼠的雌二醇和孕酮水平[6]。枸杞子滋補肝腎，益精。藥理研究其主要化學成分枸杞多糖能升高衰老引起的雌孕激素水平及IGF-I水平，從而調節(jié)卵巢的功能[7]。同時枸杞能增加垂體和卵巢的重量，改善神經內分泌的調節(jié)，具有誘發(fā)排卵作用[8]。益腎散瘀方中續(xù)斷補肝腎，行血脈，補中有宣，補而不滯，適于腎虛血瘀者。川續(xù)斷浸膏、總生物堿、揮發(fā)油具有對抗大鼠摘除卵巢后導致的流產作用[9]。川續(xù)斷還有抗維生素E缺乏癥的作用[10]。當歸補血活血調經，藥理研究表明當歸有較強的抗凝血和抗血栓作用[11]，并具有抑制子宮平滑肌收縮及鎮(zhèn)痛的作用[12]。丹參涼血活血祛瘀。滋腎調沖方②號中的女貞子、旱蓮草、龜板等滋補腎陰，益腎養(yǎng)肝。研究表明女貞子提取物齊墩果酸可以改善卵巢的形態(tài)和功能[13]。給陰虛的大鼠服用龜甲水煎液，可以使降低了的體液免疫和細胞免疫功能得到較好的恢復[14]。滋腎調沖方①號中紫河車為血肉有情之品，補腎益精養(yǎng)血要藥，藥理研究其具有類激素樣作用，可以顯著促進子宮、陰道的發(fā)育[15]。淫羊藿、巴戟天溫補腎陽，藥理研究淫羊藿的提取物顯示雌激素樣作用[16]。淫羊藿亦可延緩新生大鼠卵母細胞巢破裂，抑制原始卵泡的發(fā)育啟動，減少卵泡的消耗，降低2 d 齡幼鼠卵母細胞的凋亡率，從而增加原始卵泡池的儲備量[17]。

本研究對有早期自然流產史的患者孕前分型辨證論治中藥干預，使陰平陽秘，精血充盛，顯著改善了再次妊娠的結局，明顯降低了先兆流產癥狀積分,顯著提高了妊娠早期的血清性激素水平。研究報道，血清hCG及P水平與早期妊娠流產具有一定的相關性，有助于診斷早孕預后及先兆流產[18]。經中醫(yī)藥孕前干預可以有效防止再次流產，故對有早期自然流產史者孕前中藥調治值得提倡。