王 璐 張 慧 楊 艷 張國梅

鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院(450000)

先兆子癇是一種常見妊娠期并發(fā)癥是導致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要病因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇將增加孕產(chǎn)婦日后心腦血管疾病發(fā)生風險，且再次妊娠時子癇前期或子癇的發(fā)生率增高[2]。有研究證據(jù)表明，先兆子癇患者在妊娠期乃至產(chǎn)后數(shù)年內多具有不同程度的腦損傷，部分患者出現(xiàn)后部可逆性腦病綜合征(PRES)[3]。先兆子癇患者的腦神經(jīng)損害多缺乏特異性臨床癥狀，其近期和遠期神經(jīng)結局難以預測。已有研究表明，S100β蛋白(S100β)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對腦損傷評估及預后評價均具有較高的特異性，甚至可作為臨床腦損傷及未來心腦血管事件的潛在預測因子，且與不良妊娠結局密切相關[4]，檢測血清S100β和NSE水平變化對先兆子癇孕產(chǎn)婦近、遠期神經(jīng)結局的評估具有重要意義。本研究對先兆子癇與正常妊娠婦女孕期和產(chǎn)后1年時的血清S100β和NSE水平變化進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集

回顧性收集2015年1月—2017年1月在本院產(chǎn)科建檔且分娩的先兆子癇孕婦臨床資料70例作為觀察組。納入標準：①既往無慢性高血壓病史，孕20周后首次發(fā)現(xiàn)高血壓(≥140mmHg/90mmHg，連續(xù)測定2次，間隔時間≥6h)，且伴有尿蛋白≥0.3g/24h或隨機尿蛋白定性≥(+)，伴或不伴頭痛、上腹不適等癥狀；②入組時間年齡20～50歲；③單胎妊娠；④住院分娩且具有完整的隨訪資料。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙、傳染性慢性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；②妊娠前具有高血壓、糖尿病史者；③既往先兆子癇、子癇前期或子癇病史者；④其他妊娠期合并癥者。按照入組孕周±2周進行匹配，選擇同期正常妊娠孕婦70例作為對照組，均為單胎妊娠，不合并糖尿病、高血壓、腎炎等合并癥或并發(fā)癥。研究遵循醫(yī)學倫理學相關制度，參與本次研究的孕產(chǎn)婦及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 臨床資料整理

查閱病歷資料收集研究對象的一般資料，包括妊娠年齡、既往生殖史、吸煙史、入院孕周、妊娠相關并發(fā)癥、分娩孕周、妊娠結局等；身高、體重計算體質指數(shù)(BMI)；測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)，連續(xù)測定3次取平均值，產(chǎn)后隨訪1年時復測。

1.3 血液標本采集

研究對象均分別于妊娠早、中、晚、產(chǎn)后7d及12個月采集血液標本。妊娠晚期采樣時間觀察組為(35.3±0. 5)周，對照組為(36. 9±0.4)周。取空腹靜脈血5m離心取血清置于-20℃冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清S100β和NSE水平(美國BioTek公司試劑盒)，檢驗人員嚴格按說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組3例失訪，對照組6例失訪，最終觀察組和對照組分別有67例、64例完成隨訪。最終入組病例中，兩組的年齡、吸煙率比較無差異(P>0.05)；觀察組入組時BMI、SBP、DBP、MAP高于對照組(P<0.05)，分娩孕周較對照組提前，初產(chǎn)婦率、尿蛋白率、抗高血壓藥物使用率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫及早產(chǎn)率高于對照組(P<0.05；兩組胎兒宮內發(fā)育遲緩(IUGR)、新生兒窒息率無明顯差異(P>0.05)；產(chǎn)后1年觀察組的BMI、SBP、DBP、MAP明顯降低，但仍高于對照組(P<0.05)。觀察組11例存在神經(jīng)癥狀或體征，血壓≥160mmHg/110mmHg，具有頭痛癥狀；3例伴視覺障礙，1例伴眩暈，1例伴癲癇發(fā)作，1例伴幻覺，其中8例發(fā)生于孕28～37周，3例發(fā)生于產(chǎn)后(1例產(chǎn)后3d、1例產(chǎn)后4d、1例剖宮產(chǎn)后5d)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

(接下表)

(接上表)

項目 觀察組(n=67)對照組(n=64)t/χ2P圍產(chǎn)期 神經(jīng)癥狀或體征[例(%)]11(16.42)0(0.00)11.4710.001 分娩孕周(x±s)38.12±1.0339.32±1.126.3870.000 剖宮產(chǎn)[例(%)]41(61.19)14(21.88)50.7760.000 新生兒出生體重(kg,x±s)3.02±0.643.59±0.515.6210.000 IUGR[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 胎兒窘迫[例(%)]12(17.91)4(6.25)4.1510.042 新生兒窒息[例(%)]4(5.97)1(1.56)1.7320.188 早產(chǎn)[例(%)]9(13.43)1(1.56)5.4380.020 產(chǎn)后1年(x±s) BMI(kg/m2)27.53±4.1223.21±2.057.5430.000 SBP(mmHg )116.86±8.14106.43±6.328.1650.000 DBP(mmHg)75.32±8.0268.89±6.175.1260.000 MAP(mmHg)90.34±8.1181.85±5.796.8680.000

2.2 兩組妊娠期及產(chǎn)后血清NSE、S100β水平比較

對照組血清NSE、S100β水平基本保持平穩(wěn)；觀察組妊娠早期最高，此后呈逐漸降低。觀察組妊娠期及產(chǎn)后各個時間點的血清NSE、S100β水平均高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 神經(jīng)癥狀先兆子癇與血清NSE、S100β水平分析

伴有神經(jīng)癥狀患者妊娠期及產(chǎn)后血清NSE、S100β水平均高于無神經(jīng)癥狀者(P<0.05)。見表3。

表2 兩組不同時期血清NSE、S100β水平比較

表3 不同時期有無神經(jīng)癥狀先兆子癇者血清NSE、S100β水平比較

3 討論

先兆子癇或早發(fā)子癇多在妊娠20周后發(fā)病，發(fā)病原因和機制目前尚不明確，對母兒的臨床預后亦難以判斷。先兆子癇對妊娠結局的影響研究較多，但缺乏產(chǎn)后隨訪尤其是對母親的隨訪觀察。部分研究認為，先兆子癇產(chǎn)婦的癥狀可隨著胎兒娩出而逐漸消失[5]。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇孕產(chǎn)婦普遍存在腦灌注壓及腦血流量改變等病理變化，其在妊娠后數(shù)月乃至數(shù)年后發(fā)生PRES或認知功能損害的風險將明顯增加[6]。國外長期隨訪研究顯示，部分先兆子癇患者在產(chǎn)后仍存在腦白質病變或腦萎縮、認知功能障礙等[7-8]。因此，研究先兆子癇孕產(chǎn)婦在妊娠期間及產(chǎn)后是否存在潛在腦神經(jīng)系統(tǒng)反應具有重要意義。NSE和S100β是當前臨床公認的腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷外周生物標志物，已有諸多研究證實其與腦神經(jīng)損傷發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，但較少涉及先兆子癇婦女的研究。

本研究中，觀察組的BMI、SBP、DBP和MAP均高于對照組，使用抗高血壓藥物經(jīng)過產(chǎn)后1年控制后雖有明顯下降，但仍高于對照組，且剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫等發(fā)生發(fā)生率高于對照組，證實先兆子癇將增加不良妊娠結局發(fā)生風險，這與張麗紅等[9]報道一致。但兩組在IUGR、新生兒窒息方面無明顯差異，均無死胎死產(chǎn)病例，考慮與產(chǎn)前檢查的普及、嚴格的孕期管理和及時處理有關。

NSE特異性存在于神經(jīng)元與神經(jīng)內分泌細胞之中，大量動物及臨床研究證實其與小細胞肺癌、甲狀腺髓質癌、神經(jīng)母細胞瘤、缺氧缺血性腦病的病情及預后密切相關[10]。González-Quevedo等[11]研究顯示，NSE可作為一種潛在預測因子而預測無癥狀高血壓患者的亞臨床腦損傷及遠期腦血管事件。已有研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇或子癇前期孕婦胎盤、新生兒血清中NSE水平明顯升高，但并未涉及母體血液NSE水平變化[12-13]。本研究中，子癇前期患者妊娠期間血清NSE水平基本維持穩(wěn)定，產(chǎn)后7d有明顯下降，產(chǎn)后1年較產(chǎn)后7d變化不明顯，且無論是妊娠期還是產(chǎn)后，觀察組的血清NSE水平均顯著高于對照組，尤其是產(chǎn)后差異尤為顯著。考慮為先兆子癇時由于血腦屏障受損而導致NSE釋放進入外周血，并可導致神經(jīng)元損害。研究還發(fā)現(xiàn)，對照組隨著孕周延長NSE水平存在不同程度的降低，推測可能是由于妊娠早期黃體分泌較為活躍，導致部分孕婦在妊娠早期血清NSE水平相對中、晚期更高。

S100β是一種小分子酸性蛋白，對不同程度的顱腦損傷病情評估及預后判斷均具有重要價值，是當前臨床在輕微腦損傷中預測價值最高的標志物之一。過度表達可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷，誘導星形膠質細胞和神經(jīng)元凋亡[14]。Vettorazzi等[15]研究表明，先兆子癇婦女的外周血S100β較健康正常孕婦明顯升高，且與嚴重先兆子癇密切相關。本研究中，觀察組妊娠期血清S100β水平顯著高于對照組，可能是由于先兆子癇患者存在腦血流力學改變及血腦屏障受損，導致S100β滲漏進入母體的血液循環(huán)。隨訪觀察組產(chǎn)后血清S100β水平仍顯著高于對照組，這與產(chǎn)后發(fā)生子癇前期或子癇的事實相符，也側面證實先兆子癇產(chǎn)后腦神經(jīng)損害仍持續(xù)存在。Bergman等[16]研究表明，先兆子癇患者的外周血S100β、NSE表達較健康正常孕婦明顯升高，且S100β高表達與孕婦的視覺障礙等神經(jīng)癥狀密切相關，這與本研究結論相符。但本研究中僅11例患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，雖然其S100β、NSE水平明顯高于無神經(jīng)癥狀者，但病例數(shù)較少，難以體現(xiàn)S100β、NSE與神經(jīng)癥狀的關系。同時，在無神經(jīng)癥狀患者中，其外周血S100β、NSE仍高于對照組，推測這部分患者中可能存在潛在腦神經(jīng)損傷但并無明顯癥狀，具體還有待進一步大樣本研究及影像學觀察。

綜上所述，先兆子癇患者妊娠期血清S100β和NSE水平較健康妊娠孕婦明顯升高，且產(chǎn)后1年仍處于較高水平，推測先兆子癇婦女即便在產(chǎn)后1年仍可能存在持續(xù)腦神經(jīng)損害。密切觀察先兆子癇婦女妊娠期及產(chǎn)后血清S100β和NSE水平變化，對及時發(fā)現(xiàn)或預測腦神經(jīng)損害乃至遠期心腦血管疾病均具有重要意義。但由于本研究樣本較少，且未結合影像學觀察研究，還有待進一步觀察、分析血清S100β和NSE與先兆子癇及其所致腦神經(jīng)損傷程度與轉歸之間的可能性關系。