王浩，姜蘇，閆俊，單陽陽，劉洪濤

(1中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004;2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院)

全身麻醉(簡稱全麻)術(shù)后常伴有不同程度的胃腸功能紊亂，術(shù)后胃腸功能障礙除與急性疼痛有關(guān)外，阿片類鎮(zhèn)痛藥物也是其誘發(fā)因素之一[1,2]。舒芬太尼鎮(zhèn)痛強度大，對心血管、呼吸系統(tǒng)影響較小，廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。還有研究指出，舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛對胃腸功能的影響較小且不良反應(yīng)輕[3]。氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，具有靶向鎮(zhèn)痛及不影響患者麻醉蘇醒的特點，常用于術(shù)后急性疼痛的治療。阿片類藥物復(fù)合非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥是目前臨床上廣泛使用的鎮(zhèn)痛模式，但其對胃腸功能的影響目前仍不清楚。本研究探討舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛對患者全麻手術(shù)后胃腸功能的影響及其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年10月～2017年10月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院擇期行全麻手術(shù)的腰椎滑脫患者60例，男26例、女34例，年齡35～65(52±10)歲，體質(zhì)量50～80(69±10)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腰椎滑脫擬行全麻手術(shù)治療；②肝腎功能正常；③ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。排除凝血功能異常、近3個月服用鎮(zhèn)痛藥物以及有慢性便秘史、實驗藥物過敏史、消化道潰瘍及胃腸手術(shù)史的患者。將60例患者隨機分為舒芬太尼組、氟比洛芬酯組、舒芬太尼+氟比洛芬酯組，每組20例。三組性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)量等一般資料均具有可比性。本研究通過中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 麻醉方法 三組麻醉前10 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.5 mg，入室后采用多功能監(jiān)護儀連續(xù)監(jiān)測心電圖、心率、血壓、有創(chuàng)動脈血壓、血氧飽和度。麻醉誘導(dǎo)：靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、氯化琥珀酰膽堿1.5 mg/kg，可視喉鏡下氣管插管并連接麻醉機行容量控制機械通氣，調(diào)節(jié)潮氣量和呼吸頻率維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：吸入1%～2%七氟醚+50%N2O，靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，并間斷靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨0.1 mg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg，根據(jù)術(shù)中血流動力學(xué)的波動隨時調(diào)整麻醉深度。三組常規(guī)進行腰椎滑脫植骨融合手術(shù)。手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵注右美托咪定，靜脈給予鹽酸雷莫司瓊5 μg/kg并行負(fù)荷鎮(zhèn)痛：舒芬太尼組靜脈滴注舒芬太尼0.15 μg/kg，氟比洛芬酯組靜脈滴注氟比洛芬酯1.5 mg/kg，舒芬太尼+氟比洛芬酯組靜脈滴注舒芬太尼0.1 μg/kg+氟比洛芬酯1 mg/kg。三組均將實驗藥物溶于生理鹽水并配置于10 mL注射器中，用TCIⅠ型注射泵在10 min內(nèi)靜脈恒速泵入。待患者意識完全清醒后開啟自控靜脈鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛不足時均采用氟比洛芬酯50 mg行補救鎮(zhèn)痛，術(shù)畢48 h停用鎮(zhèn)痛泵。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①胃腸功能恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)：第1次腸蠕動時間(手術(shù)結(jié)束后每隔2 h用聽診器聽診患者腹部，記錄腸鳴音或患者自覺腹部腸蠕動感的出現(xiàn)時間)，排氣、排便時間，耐受固體食物時間(術(shù)后6 h后囑患者每隔2 h嘗試進食，當(dāng)患者能正常進食固體食物且無明顯惡心、嘔吐的時間)。②血漿胃動素(MTL)水平；三組分別于術(shù)前(T0)、術(shù)畢即刻(T1)、術(shù)后18 h(T2)、術(shù)后42 h(T3)采集靜脈血2 mL，置于混有抑肽酶及乙二胺四乙酸二鈉的采血管中，混勻后4 ℃條件下3 500 r/min離心15 min，分離血漿于-20 ℃冰箱保存。采用放免法按試劑盒(沈陽尚耀科技有限公司)檢測血漿MTL水平。③不良反應(yīng)：記錄患者惡心嘔吐、呼吸抑制及嚴(yán)重嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

本研究共納入60例患者，最終58例完成實驗，其中舒芬太尼組有1例因術(shù)后額外使用其他鎮(zhèn)痛藥物，舒芬太尼+氟比洛芬酯組有1例因術(shù)中出血量較多而被剔除。

2.1 三組胃腸功能恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)比較 氟比洛芬酯組和舒芬太尼+氟比洛芬酯組第1次腸蠕動時間、排氣時間、排便時間及耐受固體食物時間均短于舒芬太尼組，舒芬太尼+氟比洛芬酯組耐受固體食物時間短于氟比洛芬酯組(P均<0.05)。見表1。

表1 三組胃腸功能恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)比較

注：與舒芬太尼組比較，*P<0.05；與氟比洛芬酯組比較，#P<0.05。

2.2 三組各時間點血漿MTL水平比較 三組T1、T2時間點血漿MTL水平均低于同組T0時間點，舒芬太尼組T3時間點血漿MTL水平低于T0時間點，氟比洛芬酯組T3時間點血漿MTL水平高于T0時間點(P均<0.05)。舒芬太尼+氟比洛芬酯組T4時間點血漿MTL水平與T0時間點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組T0、T1時間點血漿MTL水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。氟比洛芬酯組和舒芬太尼+氟比洛芬酯組T2、T3時間點血漿MTL水平均高于舒芬太尼組，但氟比洛芬酯組升高更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2 三組各時點血漿MTL水平比較

注：與同組T0時間點比較，*P<0.05；與舒芬太尼組同時間點比較，#P<0.05；與氟比洛芬酯組同時間點比較，△P<0.05。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 舒芬太尼組術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐8例(42.1%)，氟比洛芬酯組為5例(25.0%)，舒芬太尼+氟比洛芬酯組為2例(10.5%)；舒芬太尼+氟比洛芬酯組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于舒芬太尼組及氟比洛芬酯組(P均<0.05)。三組均未發(fā)生呼吸抑制、嚴(yán)重嗜睡等不良反應(yīng)。

3 討論

正常的胃腸功能受中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腸道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)以及炎癥反應(yīng)等多因素的影響[4]。急性術(shù)后疼痛是影響胃腸功能恢復(fù)的重要因素，為了避免疼痛反應(yīng)干擾實驗結(jié)果，本研究參照以往文獻(xiàn)計算舒芬太尼與氟比洛芬酯的等效劑量[5,6]，并且通過預(yù)實驗確定各組鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。此外，腹部手術(shù)對胃腸道的牽拉會引起腸道水腫，并且激活腸道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)。因此為了排除胃腸道疾病及手術(shù)本身對實驗結(jié)果的影響，提高研究結(jié)果的可靠性，本研究選擇非胃腸手術(shù)的脊柱手術(shù)患者為研究對象。

MTL是消化間期由腸道Mo細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，其主要作用為增強胃腸動力，保護胃腸功能[7]。MTL為一種生理性的促胃腸動力激素，主要通過作用于消化道平滑肌上的胃動素受體，增加移行性復(fù)合運動(MMC)，其中以MMC Ⅲ期運動最為重要，可促進胃腸蠕動[8]。功能性消化不良的患者血漿及胃黏膜組織MTL表達(dá)明顯下降，與患者胃腸功能紊亂密切相關(guān)[9]。Sanger等[10]研究發(fā)現(xiàn)，胃動素釋放藥物能夠提高血漿MTL水平，從而改善胃腸功能障礙患者的臨床癥狀。Broad等[11]通過比較不同促胃腸動力藥對人體胃組織的影響，發(fā)現(xiàn)MTL受體激動劑具有較強的促胃腸動力作用，能夠加快胃排空。MTL加強胃腸動力的機理可能是：在胃腸道神經(jīng)肌肉接頭處，MTL可促進突觸前膜乙酰膽堿的釋放；在腸道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)中，MTL可直接增加支配胃腸收縮的迷走神經(jīng)傳入沖動[12]。本研究結(jié)果顯示，三組T1、T2時間點血漿MTL水平均低于同組T0時間點，表明即使患者接受的是非胃腸道手術(shù)，其術(shù)后胃腸功能同樣會受到麻醉影響。本研究舒芬太尼+氟比洛芬酯組T2、T3時間點血漿MTL水平均高于舒芬太尼組，提示舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛可引起術(shù)后血漿MTL水平升高。阿片類藥物與腸道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體結(jié)合，促進細(xì)胞膜上K+內(nèi)流，同時抑制突觸部位的Ca+通道，抑制興奮性運動神經(jīng)元的功能，從而抑制平滑肌收縮，導(dǎo)致胃腸功能障礙[13]。胃腸道存在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相似的阿片受體及內(nèi)源性阿片肽，當(dāng)外源性的阿片類藥物進入體內(nèi)后，除作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用外，同時可激動腸道內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體，抑制中間神經(jīng)元以及黏膜下神經(jīng)叢中分泌型神經(jīng)元的分泌功能[13]。趙軍等[14]發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射小劑量納洛酮可逆轉(zhuǎn)阿片類藥物所引起的MTL水平下降。結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為阿片類藥物是引起血漿MTL水平下降的重要因素。因此，阿片類藥物復(fù)合非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥時，由于后者部分彌補了前者的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少了阿片類藥物的使用量，從而減弱了阿片類藥物對胃腸功能的抑制作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，與舒芬太尼組比較，舒芬太尼+氟比洛芬酯組術(shù)后血漿MTL水平升高的同時其胃腸功能恢復(fù)時間顯著縮短，表明血漿MTL水平升高可能是阿片類藥物復(fù)合非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物促進胃腸功能恢復(fù)的機制之一。本研究結(jié)果顯示，舒芬太尼+氟比洛芬酯組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于舒芬太尼組及氟比洛芬酯組，可能與復(fù)合鎮(zhèn)痛患者術(shù)后血漿MTL水平有關(guān)。生理劑量的MTL可調(diào)節(jié)胃排空和小腸收縮，起到“腸道清潔夫”的功能，而超生理劑量的MTL可引起腸道強烈的不規(guī)律收縮，打破正常的胃腸節(jié)律，誘發(fā)胃腸道平滑肌痙攣，出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適[16]。王東昕等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高水平血清MTL水平與腹腔鏡手術(shù)后患者惡心嘔吐的發(fā)生密切相關(guān)。Sanger等[18]研究發(fā)現(xiàn)，低水平MTL可以通過影響迷走神經(jīng)通路的功能，促進胃腸排空，緩解惡心癥狀。近年來研究表明，MTL除參與消化道的正常運動外，也是人體饑餓感覺形成的重要因素。MTL引起的胃腸道MMC Ⅲ期運動作為一種饑餓信號傳遞到中樞，形成饑餓感覺，從而引發(fā)進食活動[19]。本研究舒芬太尼組患者血漿MTL水平較低，惡心嘔吐發(fā)生率較高，可能與舒芬太尼本身會刺激中樞延髓極后區(qū)嘔吐中樞，從而引發(fā)惡心嘔吐有關(guān)。本研究氟比洛芬酯組血漿MTL水平高于其他兩組，高水平血漿MTL可能導(dǎo)致惡心嘔吐，會阻礙患者早期進食，不利于胃腸功能的恢復(fù)。而舒芬太尼+氟比洛芬酯組術(shù)后血漿MTL水平變化更接近于生理水平，雖然復(fù)合使用了舒芬太尼，但其惡心嘔吐的發(fā)生率并未增加，說明圍術(shù)期接近生理范圍的血漿MTL水平不僅能促進術(shù)后胃腸功能的盡快恢復(fù)，而且有利于減少患者惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛有助于腰椎滑脫患者全麻手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，安全性較高，其機制可能與其可使MTL水平維持在生理范圍內(nèi)有關(guān)。