農(nóng)柳瑩 譚秀群

[摘要]目的 探討長方案超促排卵中添加重組人黃體生成素（rhLH）對體外受精-胚胎移植（IVF-ET）結(jié)局的影響。方法 選取2012年2月～2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心行IVF-ET長方案的共538例不孕患者，根據(jù)促性腺激素（Gn）啟動(dòng)日血清黃體生成素（LH）水平將患者分為兩組，A組：LH<0.5 mIU/ml，共238例，B組：LH≥0.5 mIU/ml，共300例；再根據(jù)rhLH添加方案分成以下亞組，A組分為A1組（n=72例，Gn第1天開始添加rhLH）和A2組（n=166例，Gn第8天開始添加rhLH），B組分為B1組（n=137例，單獨(dú)使用FSH，不添加rhLH）和B2組（n=163例，Gn第8天開始添加rhLH）。比較四組患者的基本情況、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床結(jié)局。結(jié)果 A1組的Gn天數(shù)短于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A1組hCG日血清雌二醇（E2）水平、優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率及臨床妊娠率均高于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B2組的Gn用量少于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B1組的正常受精率（2PN）、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。A2組的Gn用量高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A2組hCG日血E2及LH水平均低于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A2組的臨床妊娠率高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對于長方案中年齡<35歲且Gn啟動(dòng)日血清LH<0.5 mIU/ml的患者，盡早添加rhLH可縮短Gn天數(shù)、提高h(yuǎn)CG日E2水平，提高優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率以及臨床妊娠率。對于降調(diào)節(jié)后血清LH≥0.5 mIU/ml的患者，添加rhLH并不能改善助孕結(jié)局。

[關(guān)鍵詞]體外受精-胚胎移植；重組人促黃體生成素；控制性超促排卵；妊娠率

[中圖分類號(hào)] R271.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（c）-0012-05

[Abstract] Objective To investigate the influence of adding recombinant human luteinizing hormone （r-hLH） on In vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） outcome in superovulation of long protocol. Methods A total of 538 infertile patients given long protocol of IVF-ET in Reproductive Medical Center of the Third Affiliated Hospital in Guangxi Medical University from February 2012 to December 2015 were selected. According to their serum LH level on gonadotropin （Gn） initial day， all patients were divided into the two groups： group A （n=238）： LH<0.5 mIU/ml and group B （n=300）： LH>0.5 mIU/ml， and then according to different methods of adding r-hLH， they were divided into the different subgroups： group A was divided into group A1 （n=72， adding rLH from the first day of Gn） and group A2 （n=166， adding rLH from the eighth day of Gn. Group B was divided into group B1 （n=137， using only FSH， without r-hLH） and group B2 （n=163， adding rLH from the eighth day of Gn）. The basic information， main laboratory indexes and clinical outcomes were compared among four groups. Results Compared with group A2， the durations of Gn in group A1 was shorter， and there was a statistical difference （P<0.05）. The serum E2 level on the day of hCG， high-quality embryo rate， implantation rate and clinical pregnancy rate in group A1 were higher than those in group A2， and there were statistical differences （P<0.05）. The dosage of Gn in group B2 was fewer than that in group B1， and there was a statistical difference （P<0.05）. The normal fertilization rate （2PN）， high-quality embryo rate and clinical pregnancy rate in B1 group were higher than those in group B2， and there were statistical differences （P<0.05）. The dosage of Gn in group A2 was higher than that in group B2 （P<0.05）， and the E2 level and LH level on hCG day in group A2 were lower than those in group B2， and there were statistical differences （P<0.05）， and the clinical pregnancy rate in group A2 was significantly higher than that in group B2， and there was a statistical difference （P<0.05）. Conclusion For those patients with ages younger than 35 years old and serum LH level<0.5 mIU/ml on Gn initial day， early adding r-hLH may shorten the durations of Gn， raise the E2 level of hCG day， increase the high-quality embryo rate， implantation rate and clinical pregnancy rate. But for patients with LH≥0.5 mIU/ml， adding r-hLH is not beneficial to the clinical outcomes.

[Key words] In vitro fertilization-embryo transfer； Rrecombinant human luteinzing hormone； Controlled ovulation hyperstimulation； Pregnancy rate

在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）中，最常用的控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方案為長方案，即利用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)[1]，從而抑制內(nèi)源性黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，預(yù)防早發(fā)內(nèi)源性LH峰發(fā)生，隨后添加促性腺激素促進(jìn)多個(gè)卵泡發(fā)育成熟，達(dá)到增加獲卵數(shù)、提高妊娠率以及降低周期取消率的目的[2]?，F(xiàn)階段關(guān)于GnRH-a降調(diào)節(jié)后是否需要添加外源性LH以及添加時(shí)機(jī)的選擇，國內(nèi)外報(bào)道眾說紛紜[3-6]。本研究通過探討長方案降調(diào)節(jié)后不同血清LH水平添加重組人黃體生成素（recombinant human luteinizing hormone，rhLH）以及不同添加時(shí)機(jī)對IVF-ET結(jié)局的影響，旨在提供外源性LH添加的可行性方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年2月～2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心行IVF-ET助孕患者共538例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤35歲；月經(jīng)周期規(guī)律；基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）≥5枚；基礎(chǔ)促卵泡生成素（FSH）<10 IU/L，基礎(chǔ)E2<45 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并婦科相關(guān)腫瘤及生殖器官畸形；合并內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病不能耐受妊娠；既往卵巢有低反應(yīng)或高反應(yīng)周期取消史。所有患者均經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書。根據(jù)降調(diào)節(jié)后促性腺激素（gonadotropin，Gn）啟動(dòng)日血清LH水平分為兩組。A組：LH<0.5 mIU/ml，共238例；B組：LH≥0.5 mIU/ml，共300例；再根據(jù)rhLH添加方案分成不同亞組：A組分為A1組（n=72例，Gn第1天開始添加rhLH）和A2組（n=166例，Gn第8天開始添加rhLH）；B組分為B1組（n=137例，單獨(dú)使用FSH，不添加rhLH）和B2組（n=163例，Gn第8天開始添加rhLH）。

1.2促排卵方法及結(jié)果判斷

所有患者采用黃體期長方案，在前次月經(jīng)周期黃體中期使用GnRH-a 1.2 mg（法國博福-益普生，3.75 mg/安培，生產(chǎn)批號(hào)：K03214）降調(diào)節(jié)，降調(diào)節(jié)15 d后（相當(dāng)于本周期月經(jīng)周期第3天左右）檢測血清FSH、LH、E2、P值，B超測量卵巢大小及子宮內(nèi)膜厚度。降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)：血FSH≤5 IU/L，血LH≤5 IU/L，E2≤50 pg/ml，內(nèi)膜厚度≤5 mm，無功能性卵巢囊腫，雙側(cè)卵巢卵泡徑線<5～10 mm。常規(guī)使用Gn（德國默克雪蘭諾，生產(chǎn)批號(hào)AU012930）或重組促卵泡素β注射液（美國先靈葆雅，生產(chǎn)批號(hào)：791890）75～225 U啟動(dòng)，再根據(jù)不同分組進(jìn)行超促排卵。具體如下：A1組從Gn第1天開始添加rhLH（德國默克雪蘭諾，生產(chǎn)批號(hào)：AU013073）75 U/d至hCG日，A2組從Gn第8天開始添加rhLH，B1組單獨(dú)使用FSH至hCG日，B2組從Gn第8天開始添加rhLH。動(dòng)態(tài)監(jiān)測卵泡大小和血FSH、LH、E2水平。藥物注射時(shí)間及采血時(shí)間均為每天上午。當(dāng)雙側(cè)卵巢內(nèi)至少有2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)18～19 mm時(shí)，于當(dāng)晚20：00注射hCG（麗珠集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)：150203）5000～10 000 IU，36～38 h后取卵，常規(guī)進(jìn)行體外受精和胚胎培養(yǎng)，取卵后72 h根據(jù)Gardner評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]選擇胚胎進(jìn)行移植，移植胚胎數(shù)按照國家原衛(wèi)生部規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若存在OHSS傾向及其他不宜移植胚胎情況，取消新鮮周期移植。常規(guī)進(jìn)行黃體支持，胚胎移植后14 d，血β-hCG>25 U/L者為生化妊娠，胚胎移植后28～35 d經(jīng)B超觀察到妊娠囊及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。流產(chǎn)、異位妊娠、宮內(nèi)外多部位同時(shí)妊娠，病理檢查見絨毛者均視為臨床妊娠。

1.3觀察指標(biāo)

比較4組患者的年齡、不孕年限、Gn天數(shù)、Gn用量、hCG日血LH、血E2水平及子宮內(nèi)膜厚度、平均獲卵數(shù)、正常受精率（2PN）、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率、臨床妊娠率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QL，QU）]表示，采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及COH情況

A1、A2組患者的年齡、不孕年限、Gn總量、hCG日子宮內(nèi)膜厚度、hCG日血LH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A1組的Gn天數(shù)短于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A1組hCG日血E2水平高于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B1、B2組患者的年齡、不孕年限、Gn天數(shù)、hCG日血E2及LH水平、hCG日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；B1組的Gn用量多于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A2、B2組患者的年齡、不孕年限、Gn天數(shù)、hCG日子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A2組的Gn用量多于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A2組hCG日血E2及LH水平均低于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床結(jié)局

A1、A2組的平均獲卵數(shù)、2PN受精率及卵裂率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A1組的優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率及臨床妊娠率均高于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B1、B2組的平均獲卵數(shù)、卵裂率及著床率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；B1組的2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A2、B2組的平均獲卵數(shù)、2PN受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及著床率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A2組的臨床妊娠率高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

黃體生成素對卵泡發(fā)育成熟是必不可少的。“LH 窗”[8]理論表明，LH過高或過低對卵泡均有不利影響。1984年，Porter等[1]首次使用GnRH-a于垂體降調(diào)節(jié)中，至今已被廣泛應(yīng)用于臨床。然而在實(shí)際中，由于年齡、卵巢功能等客觀差異，不同患者對標(biāo)準(zhǔn)化給藥劑量可能出現(xiàn)不同的卵巢反應(yīng)[9]，垂體降調(diào)節(jié)程度難以完全掌握，再者因?yàn)镚nRH-a抑制90%以上的LH，而FSH只有40%～60%被抑制，這些都將導(dǎo)致垂體過度抑制，表現(xiàn)為降調(diào)節(jié)后血清LH水平過低，低于“LH閾值”[8]，顆粒細(xì)胞合成雌激素減少，影響卵泡發(fā)育成熟以及臨床結(jié)局[10]。目前較多研究[4-5，11-16]都表明，酌情添加外源性LH有積極作用。然而關(guān)于添加外源性LH的合適時(shí)機(jī)以及適宜人群，國內(nèi)外觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。鑒于大多數(shù)學(xué)者以LH<0.5 mIU/ml作為垂體過度抑制標(biāo)準(zhǔn)[17-22]，故本研究參照此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，再根據(jù)不同rhLH添加方案分成4個(gè)亞組，比較各個(gè)亞組的基本情況、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床結(jié)局。

有研究表明[23]，對于長方案Gn啟動(dòng)日LH<1U/L者早期添加LH對臨床結(jié)局更有利。靳鐳等[24]表示，LH在早卵泡期可通過改善顆粒細(xì)胞對FSH敏感性來調(diào)控卵泡發(fā)育。李頌軍等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，對于LH抑制較深者早期添加rLH能獲得更高種植率及臨床妊娠率。牛海燕等[25]報(bào)道，啟動(dòng)Gn同時(shí)添加r-hLH能縮短Gn天數(shù)，對于長方案降調(diào)抑制過深患者及早添加LH可以改善著床率及臨床妊娠率。本研究結(jié)果顯示，在啟動(dòng)日血LH<0.5 mIU/ml中A1組Gn天數(shù)較A2組有所縮短，A1組hCG日E2水平、優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率、臨床妊娠率均高于A2組，所得結(jié)論與上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)類似?？赡軝C(jī)制為降調(diào)節(jié)垂體過度抑制后LH過低，使卵泡內(nèi)E2相對缺乏，卵泡發(fā)育受阻[26]，導(dǎo)致Gn天數(shù)延長以及Gn用量增加。盡早添加適量外源性LH可以提高雌激素水平，有利于卵泡發(fā)育成熟，改善卵子和胚胎質(zhì)量。對于著床率和妊娠率的提高，一方面是由于胚胎質(zhì)量提高，另一方面可能為LH與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)，有研究表明[27]，種植窗期子宮內(nèi)膜表達(dá)黃體生成素受體（LHR），參與協(xié)調(diào)胚胎與母體子宮內(nèi)膜同步性，降調(diào)節(jié)后LH過低可能影響子宮內(nèi)膜成熟[28]。

對于降調(diào)節(jié)后垂體未過度抑制患者，部分研究認(rèn)為補(bǔ)充外源性LH并不能獲益。Alviggi等[29]認(rèn)為，降調(diào)節(jié)后啟動(dòng)日LH水平在0.5～2.5 mIU/ml能夠滿足正常卵巢反應(yīng)患者所需。馬蘭等[30]表明，長方案促排卵中期LH水平在0.5～1.5 IU/L范圍時(shí)無需添加外源性LH。駱麗華等[23]發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)日血LH≥1 U/L且晚期添加LH組種植率、臨床妊娠率呈下降趨勢，妊娠早期丟失率呈升高趨勢。鄧宇[5]等報(bào)道，對于年齡<35歲且啟動(dòng)日LH≥1.0 U/L的患者，添加r-LH組臨床妊娠率明顯低于單用FSH組。筆者研究發(fā)現(xiàn)，B2組的Gn用量少于A2組，B2組的hCG日E2、LH水平高于A2組，其中機(jī)制可能為這組患者降調(diào)節(jié)后垂體未受過度抑制，卵巢對Gn反應(yīng)性較快恢復(fù)，減少Gn用量，再者因?yàn)轶w內(nèi)殘存LH水平較高，內(nèi)源性LH滿足卵泡發(fā)育成熟所需，導(dǎo)致HCG日E2、LH水平均較高。在啟動(dòng)日血LH≥0.5 mIU/ml中B2組2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均低于B1組，提示降調(diào)節(jié)后過高LH對卵泡有負(fù)面影響[31]。有研究發(fā)現(xiàn)[32]，LH≥1.0 IU/L患者添加LH會(huì)導(dǎo)致優(yōu)質(zhì)卵子數(shù)減少。曾海濤[33]認(rèn)為，過高血清LH水平抑制顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞增殖，導(dǎo)致卵泡停滯閉鎖或者過早黃素化。另外，B2組臨床妊娠率低于A2組和B1組，可能由于晚卵泡期高E2水平對子宮內(nèi)膜容受性有負(fù)面影響[34]，而高濃度LH水平也會(huì)影響卵母細(xì)胞質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致妊娠率降低[35]。

綜上所述，筆者認(rèn)為對于長方案中年齡<35歲且Gn啟動(dòng)日血清LH<0.5 mIU/ml的患者，盡早添加r-hLH可縮短Gn天數(shù)、提高HCG日E2水平，提高優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率以及臨床妊娠率。而對于降調(diào)節(jié)后血清LH≥0.5 mIU/ml的患者，添加r-hLH并不能改善助孕結(jié)局。本研究不足之處：①所納入病例數(shù)有限，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。②只依據(jù)降調(diào)節(jié)后血清LH水平判定是否需要添加外源性LH。③僅研究新鮮周期臨床結(jié)局，仍需繼續(xù)觀察冷凍移植周期的結(jié)局有無差別。

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