鄧麗娟 張錚 楊倩 來芳芳

[摘要]自閉癥是指兒童自出生到幼兒期成長過程中出現(xiàn)的廣泛性發(fā)育障礙，目前臨床上并沒有特異性用于治療該病的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物進(jìn)行對癥治療。因此，自閉癥治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場前景。本文主要介紹了自閉癥治療藥物的國內(nèi)發(fā)明專利狀況，從申請量、技術(shù)領(lǐng)域、申請人類型等多個角度進(jìn)行了宏觀數(shù)據(jù)分析，并對代表性申請人羅氏制藥有限公司的專利布局行為進(jìn)行了解析，總結(jié)歸納藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和趨勢，為我國制藥行業(yè)開展相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]自閉癥；孤獨(dú)癥；專利分析；專利布局；羅氏

[中圖分類號] R749.94 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（c）-0026-04

[Abstract] Autism refers to the widespread developmental disability that occurs in children from birth to early childhood. There is currently no clinically specific drug for the treatment of the disease. Symptomatic treatment with drugs such as antipsychotics， antidepressants and sleep disorders is often used. Therefore， autism treatment drugs have huge clinical needs and broad market prospects. This article describes the status of domestic invention patents of autism treatment drugs. The number of applications， technical fields， and types of applicants is analyzed from multiple perspectives. It also analyzes the patent layout of the representative applicant Roche Pharmaceutical Co.， Ltd. The hot spots and trends of drug development is analyzed and summed up， which might provide reference for the related research in the pharmaceutical industry in China.

[Key words] Autism； Patent analysis； Patent layout； Roche

自閉癥，全稱“自閉癥譜系障礙”（autism spectrum disorder，ASD），是指兒童自出生到幼兒期成長過程中出現(xiàn)的廣泛性發(fā)育障礙，相關(guān)癥狀包括在社會關(guān)系和人際交往關(guān)系上有障礙，自我孤立，行為奇特，感覺異常，動作刻板和反復(fù)，語言發(fā)展受阻，沉浸在自我封閉的世界等，故稱為自閉癥[1-3]。

根據(jù)2017年發(fā)布的《中國自閉癥教育康復(fù)行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r報(bào)告Ⅱ》，我國ASD的發(fā)病率保守估計(jì)約為1%，總?cè)藬?shù)可能超過1000萬，并以每年十幾萬人的速度快速增長。然而，目前臨床上并沒有特異性用于治療ASD的藥物，通常使用抗精神病藥、抗抑郁藥、睡眠障礙改善等藥物[4-5]，例如，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)使用利培酮[6-7]、阿立哌唑[8-9]等抗精神病藥物治療ASD，但這類藥物僅起到緩解和改善作用，不能達(dá)到治愈效果。因此，ASD治療藥物具有巨大的臨床需求和廣闊的市場前景，ASD治療的生物靶標(biāo)和藥物開發(fā)亟待取得突破?；谠摤F(xiàn)狀，本文通過分析國內(nèi)ASD治療藥物的專利狀況，闡明該類藥物的研發(fā)熱點(diǎn)和趨勢，為我國制藥行業(yè)開展相關(guān)的研究選題提供參考，通過對該領(lǐng)域代表性申請人的專利行為的深度剖析，為國內(nèi)研究者提供可借鑒的思路。

1自閉癥治療藥物的中國專利狀況

1.1分析方法

本文以國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)中的中國專利文摘數(shù)據(jù)庫（CNABS）為數(shù)據(jù)來源，采取分類號和關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢索策略獲得專利信息數(shù)據(jù)，逐篇瀏覽并去除不相關(guān)的噪音文獻(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，截至2018年3月31日，與ASD治療藥物相關(guān)的中國公開發(fā)明專利共838項(xiàng)。進(jìn)一步使用Incopat科技創(chuàng)新情報(bào)平臺[10-12]和Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.2專利申請量的年度分布

圖1為ASD治療藥物在中國的發(fā)明專利申請趨勢。如圖所示，該類藥物領(lǐng)域的首次申請出現(xiàn)在1999年，當(dāng)年申請數(shù)量為13件。2000～2006年，申請量整體呈現(xiàn)小幅度震蕩上升的趨勢。2006年，我國正式把ASD患者納入殘疾人范疇，并計(jì)劃“十一五”期間在國內(nèi)31個主要城市建立專業(yè)的自閉癥康復(fù)中心[13-14]。這一政策對于企業(yè)的鼓勵和引導(dǎo)作用明顯，國外制藥企業(yè)在我國的專利布局力度也有所增強(qiáng)，因此，自2007年開始，該領(lǐng)域的申請量呈現(xiàn)平穩(wěn)上升的趨勢，直到2015年的年申請量首次超過80件。由于《專利法》規(guī)定發(fā)明專利自申請日起18個月公布，目前2016～2017年的部分專利申請尚未公開，相信隨著我國對ASD疾病的重視程度和對藥品創(chuàng)新的扶持力度的進(jìn)一步加強(qiáng)，未來幾年我國在該領(lǐng)域的專利申請量將繼續(xù)保持穩(wěn)步增長。

1.3 ASD治療藥物技術(shù)領(lǐng)域分布

對相關(guān)發(fā)明專利申請的IPC主分類號進(jìn)行歸類以分析該領(lǐng)域?qū)＠暾埖募夹g(shù)領(lǐng)域分布情況，如圖2所示。

如前所述，當(dāng)前ASD的臨床治療通常采用抗精神病藥、抗抑郁藥等緩解癥狀，開發(fā)針對ASD的特異性靶標(biāo)的治療藥物的需求十分迫切，因而具有治療ASD作用的化合物和有機(jī)、無機(jī)醫(yī)藥配置品是目前專利的申請熱點(diǎn)。特別是有機(jī)化合物的基礎(chǔ)物質(zhì)專利，約占了一半。而涉及已有藥物的新用途、藥物的組合等有189件。另外，治療ASD的生物制品技術(shù)領(lǐng)域也89件。相比而言，制劑改進(jìn)等次級專利的申請量不高，表明國內(nèi)ASD領(lǐng)域的發(fā)明專利申請還集中在專利布局的第一階段，即搶占基礎(chǔ)專利的位置，而還未完全形成專利布局網(wǎng)絡(luò)。

1.4申請人分布

該領(lǐng)域中國發(fā)明專利申請量前10位的申請人均是國外知名制藥公司。由于ASD的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，對該疾病的生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)均處于探索階段，羅氏公司和神經(jīng)研究公司由于在精神-神經(jīng)類疾病領(lǐng)域具有較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力因而進(jìn)行了早期的布局，主要集中在新結(jié)構(gòu)化合物專利。其他公司的研究也多集中在上述領(lǐng)域。國外企業(yè)提交的發(fā)明專利中披露的新結(jié)構(gòu)類型也為國內(nèi)企業(yè)開展新藥研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)（表1）。

2羅氏公司的專利布局行為分析

羅氏制藥有限公司在精神-神經(jīng)類疾病治療領(lǐng)域具有顯著的研發(fā)優(yōu)勢[15]，是ASD治療藥物中國發(fā)明專利申請量排名第一的申請人，自1994年起就開始在國內(nèi)進(jìn)行了持續(xù)的專利布局。如圖4所示，羅氏公司在早期的專利布局強(qiáng)度不高，自1994～2008年僅提交了少量專利申請。

2009～2015年，申請量呈現(xiàn)波動增長的趨勢。據(jù)報(bào)道，羅氏公司在2014年對脆性X綜合征的藥物進(jìn)行Ⅱ期研究[16]，而脆性X綜合征被認(rèn)為是引起ASD的最常見的原因之一[17-19]，羅氏針對此研究熱點(diǎn)，在此期間與其他制藥公司發(fā)起了致力于ASD譜系障礙研究的醫(yī)藥聯(lián)盟，加大了研發(fā)和測試治療ASD新藥物的力度。

近年來，關(guān)于ASD及其行為異常的成因提出了很多假說，包括腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體的改變，如膽堿能通路異常、興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡紊亂等[20]，針對這些神經(jīng)遞質(zhì)和受體調(diào)節(jié)的藥物對ASD的核心癥狀有一定的改善效果。這些藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[21-22]、膽堿能藥物、谷氨酸受體（mGluR）拮抗劑、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑[23]、神經(jīng)肽等[24]。

圖4是羅氏公司的發(fā)明專利申請中涉及的治療靶點(diǎn)分布和申請量情況。羅氏公司對于自閉癥的新藥研究主要集中在mGluR調(diào)節(jié)劑、血管升壓素受體（V1a）拮抗劑和GABA受體激動劑。有研究表明，部分ASD患者腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶（谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA的限速酶）含量降低，谷氨酸含量升高，這可能是ASD的致病機(jī)制之一，而mGluR的激活在許多CNS和非CNS通路中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。另一研究顯示，V1a在調(diào)節(jié)焦慮中起重要作用。此外，ASD的病因在于發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期中樞興奮/抑制信號的平衡被打亂，導(dǎo)致興奮性增強(qiáng)而抑制性減弱，GABA作為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)中樞興奮/抑制平衡中有重要作用。因此，羅氏制藥選擇的三大治療靶標(biāo)均是近年ASD病理研究的新發(fā)現(xiàn)。此外，羅氏制藥公司在著重開發(fā)針對上述熱門靶標(biāo)的藥物的同時(shí)，也在積極研究作用新靶點(diǎn)的治療藥物，包括孤獨(dú)素受體拮抗劑、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GlyT1）抑制劑、催產(chǎn)素激動劑、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（EAAT3）抑制劑、平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ENT1）抑制劑等。

關(guān)于新化合物的結(jié)構(gòu)類型，羅氏公司公開專利的化合物核心結(jié)構(gòu)主要集中在乙炔基衍生物、苯并薁衍生物的芳基環(huán)己基醚、異噁唑衍生物、三唑化合物及衍生物（圖5），這些多樣的結(jié)構(gòu)類型也為我國制藥行業(yè)開展新藥模擬創(chuàng)新研究提供了可借鑒的思路。

2018年1月，羅氏制藥公司的口服新藥balovaptan（RG7314，分子結(jié)構(gòu)式如圖6所示）獲得美國FDA授予突破性療法認(rèn)定[25]，有可能成為第一個幫助改善ASD的核心社交和溝通癥狀的藥物。涉及該藥物的專利也在我國進(jìn)行了布局并獲得授權(quán)（申請?zhí)枺篊N200980147825.3，申請日：2009年11月18日，授權(quán)公告日：2014年12月16日，發(fā)明名稱：用作加壓素V1a受體拮抗劑的二氫四氮雜苯并薁的芳基環(huán)己基醚），該藥物為專利公開的化合物69。表明羅氏公司在ASD的專一性治療領(lǐng)域取得了突破性成果，而加壓素V1a受體也是ASD治療的有效靶標(biāo)。

3結(jié)語

目前，ASD治療藥物在中國的專利申請總計(jì)838項(xiàng)，其申請量在近年呈現(xiàn)平穩(wěn)增長的趨勢，主要申請人均為國外知名制藥企業(yè)，專利技術(shù)開發(fā)的熱點(diǎn)主要集中于針對特異性靶標(biāo)的新結(jié)構(gòu)類型化合物，這表明國外企業(yè)已經(jīng)在ASD治療藥物領(lǐng)域進(jìn)行了一定的早期基礎(chǔ)布局，受到羅氏公司的Balovaptan的成功上市的鼓舞以及我國對ASD治療的日益重視和新藥研發(fā)政策的激勵，相信國外制藥企業(yè)會抓緊對該治療領(lǐng)域的專利布局。對于國內(nèi)企業(yè)而言，ASD病理研究的深入以及專一性治療靶標(biāo)研究的逐漸完善，在已經(jīng)公開的化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，開展基于靶標(biāo)或者基于結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì)或者基于已有藥物進(jìn)行二次創(chuàng)新都有較大空間。另一方面，國外企業(yè)在國內(nèi)較為集中的進(jìn)行基礎(chǔ)物質(zhì)專利的布局，而基于ASD患者的精神狀況和自主行為的考量，從改善藥物的順應(yīng)性、優(yōu)化藥物的給藥途徑和給藥方式等角度進(jìn)行外圍專利布局也是大有可為的。

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