顧陽(yáng)春 金珠 馬力文

患者男性，37歲，2016年10月因下腹銳痛就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院。腹CT檢查示腹腔和腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腹主動(dòng)脈周圍片狀模糊影，部分腹膜及腸系膜受累，雙側(cè)腎盂積水。全身PET-CT檢查示賁門及胃底代謝增高，雙頸部和鎖骨上區(qū)、縱隔、雙肺門、右側(cè)心膈角、椎前、腸系膜、腹膜后、盆腔及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)輕度代謝增高；右腎周、腸系膜、腹膜后及雙側(cè)髂血管旁脂肪間隙密度及代謝增高；右腰大肌代謝增高灶伴點(diǎn)狀鈣化，十二指腸漿膜、雙側(cè)腎周筋膜及右側(cè)腹膜增厚。血液腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)示：CA19-9 161.6 U/mL（0～39 U/mL），CEA 1.18 ng/mL（0～5 ng/mL）。胃鏡見賁門不平，局部活檢病理示：管狀腺癌部分低分化，Lauren分型混合型，Her-2（+），幽門螺旋桿菌感染。右腹股溝淋巴結(jié)活檢病理為反應(yīng)性增生。該患者確診為賁門腺癌ⅣB期cTxN+M1（AJCC第8版），腹盆腔和腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜和腸系膜轉(zhuǎn)移，右腰大肌轉(zhuǎn)移可能?；颊哂?016年12月1日接受一線治療多西紫杉醇/順鉑/替吉奧方案，2個(gè)周期時(shí)疾病穩(wěn)定，之后出現(xiàn)右大腿肌肉腫痛，逐漸加重；4個(gè)周期后復(fù)查PET-CT見原代謝增高部位代謝均較前減低，全身多發(fā)淋巴結(jié)均較前縮小；新發(fā)右腿肌肉高代謝，CT密度減低伴點(diǎn)狀鈣化，皮下脂肪密度增高?；颊叽笸炔縈RI檢測(cè)示受累肌肉為長(zhǎng)T2短T1信號(hào)，肌肉脂肪化伴皮下水腫。反復(fù)測(cè)血清肌酶均正常。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診考慮多西紫杉醇相關(guān)肌炎，予潑尼松治療1個(gè)月無(wú)效，遂行超聲造影下右大腿肌肉穿刺活檢。超聲造影見肌肉回聲減弱，肌纖維結(jié)構(gòu)不清，內(nèi)見少量血流，增強(qiáng)時(shí)肌肉組織均勻強(qiáng)化；肌肉穿刺病理示：胃印戒細(xì)胞癌肌間浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，免疫組織化學(xué)檢測(cè)：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-1（-），PD-L1（SP142抗體）（-），原位雜交EBV-EBER（-）。復(fù)查胃鏡，再次對(duì)賁門病變進(jìn)行活檢病理示：（賁門）僅見殘留極少量管狀腺癌，部分低分化癌，無(wú)法進(jìn)一步檢測(cè)。采用肌肉轉(zhuǎn)移灶組織和同期外周血行基因檢測(cè)（二代測(cè)序法），均可見體細(xì)胞突變JAK1 p.P430fs，DNMT3A p.A571fs和TP53 p.E336*，另見胚系突變TP53 p.P72R，腫瘤組織突變負(fù)荷為3 Muts/Mb。患者于2017年5月19日接受二線治療伊立替康單藥因Ⅲ度腹瀉停用；三線治療阿帕替尼單藥（500mg/d）1個(gè)月后疾病進(jìn)展，受累肌肉范圍擴(kuò)大至對(duì)側(cè)大腿并出現(xiàn)少量腹水；四線治療派姆單抗（pembrolizumab）200 mg/次，2次后評(píng)效疾病進(jìn)展，4次后確認(rèn)疾病進(jìn)展，受累肌肉自雙腿蔓延至下腹壁，肌肉體積增大，質(zhì)地堅(jiān)硬，膚色暗紅伴橘皮征，髖和膝關(guān)節(jié)固定于半屈曲位，肛門擴(kuò)張受限導(dǎo)致不完全性腸梗阻，腹水增多并出現(xiàn)雙側(cè)胸水。反復(fù)送檢腹水見大量淋巴細(xì)胞和少量癌細(xì)胞，予腹腔灌注貝伐珠單抗1次（200 mg）后腹水增速減慢?；颊咧委熑痰挠跋?、胃鏡及病理檢測(cè)見圖1，2?；颊哂?017年10月23日出院，2周后隨訪得知，患者于2017年11月6日死亡。

圖1 治療過(guò)程中的影像變化

圖2 化療前后胃鏡及大腿肌肉和腹水沉渣病理結(jié)果

小結(jié)實(shí)體腫瘤橫紋肌轉(zhuǎn)移極罕見，國(guó)外報(bào)道表明發(fā)生率為0.03%～5.6%，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)率為1.2%～1.8%，常見于肺癌（25.1%）、胃腸道腫瘤（21%）和泌尿系統(tǒng)腫瘤（13.2%）。肌肉轉(zhuǎn)移CT表現(xiàn)分5型：Ⅰ型（46.5%）為均勻強(qiáng)化的圓形或卵圓形腫塊；Ⅱ型（27.7%）為肌肉內(nèi)膿腫樣病變，中心低密度周邊強(qiáng)化；Ⅲ型（18.1%）為癌細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，肌肉腫脹不均勻強(qiáng)化；Ⅳ型（6.5%）可見肌肉內(nèi)多發(fā)鈣化；Ⅴ型（1.2%）可見肌肉內(nèi)出血［1］。本例影像表現(xiàn)為Ⅲ型和Ⅳ型并存，因用藥史誤診為多西紫杉醇相關(guān)肌炎。但該肌炎疾病過(guò)程常呈自限性，嚴(yán)重時(shí)肌酶可升高，糖皮質(zhì)激素和非甾類消炎藥治療有效［2］。因此發(fā)現(xiàn)影像異常時(shí)需行病理活檢明確診斷，以防誤診。

胃腺癌橫紋肌轉(zhuǎn)移通常預(yù)后差，生存期較短，本例生存期約12個(gè)月。該患者嘗試多種治療方案均快速耐藥，包括PD-1抑制劑。對(duì)未經(jīng)選擇的曾接受過(guò)治療的晚期胃癌，派姆單抗的客觀有效率（objective response rate，ORR）為11.6%，但PD-L1陰性者ORR僅有6.4%［3］；納武單抗的ORR為11.2%，對(duì)比安慰劑可延長(zhǎng)生存［4］。分析本例患者派姆單抗治療失敗的原因，除公認(rèn)的非優(yōu)勢(shì)人群特征（PD-L1陰性和腫瘤突變負(fù)荷低），還存在JAK1和DNMT3A突變，可能分別與耐藥和爆發(fā)進(jìn)展有關(guān)［5-6］。本例伴有TP53胚系和體細(xì)胞突變，但TP53突變?yōu)槲甘彻芙Y(jié)合部腺癌常見突變［7］。

免疫治療后胸腹腔積液可新發(fā)或增多，可為疾病進(jìn)展或假性進(jìn)展［8-9］。假性進(jìn)展時(shí)積液中活化的淋巴細(xì)胞比例高，反復(fù)送檢無(wú)癌細(xì)胞［9］。本例患者腹水中有大量淋巴細(xì)胞并發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，同時(shí)其他病灶增大，因此診斷為疾病進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外均有研究顯示貝伐珠單抗胸腹腔內(nèi)注射，用于治療惡性積液具有安全性，且可延長(zhǎng)穿刺間隔，改善患者生存質(zhì)量［10-11］。

綜上所述，肌肉轉(zhuǎn)移是胃癌的罕見轉(zhuǎn)移方式，影像表現(xiàn)多樣，需經(jīng)病理確診。本例患者的基因異?？蔀橥砥谖赴┗颊哌x擇PD-1抑制劑治療提供借鑒。