黃乃思 馬奔 官青 王蘊(yùn)珺 周力 魏文俊 盧忠武 楊舒雯 徐偉博 向俊嵇慶海 王宇

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，也是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)30歲以下女性中，甲狀腺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。雖然大部分PTC進(jìn)展緩慢，10年生存率較高，但容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有報(bào)道［2-3］，20%～90%的PTC患者初診時(shí)即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

對(duì)于僅限于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，經(jīng)過規(guī)范治療后多數(shù)患者預(yù)后佳。若初次治療不當(dāng)，可能導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4-5］。而再次進(jìn)行頸部淋巴結(jié)手術(shù)時(shí)，容易損傷頸部的重要神經(jīng)、血管及器官，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，重者甚至可以致殘甚至死亡。根據(jù)中國(guó)版甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南推薦［6］，對(duì)于臨床評(píng)判側(cè)頸部淋巴結(jié)陽性的cN1b患者，需要行側(cè)頸區(qū)（Ⅱ～Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)清掃。對(duì)于術(shù)前無法評(píng)估側(cè)頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（cN1bx期）的患者，指南并未指明是否需要行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。此類患者的臨床診療方式，目前仍有一定爭(zhēng)議，若不清掃側(cè)頸部淋巴結(jié)，則可能造成腫瘤殘留，導(dǎo)致二次手術(shù)；若一律清掃側(cè)頸部淋巴結(jié)，則存在過度治療的可能。

目前，在乳腺癌、黑色素瘤及胃癌中均采用了前哨淋巴結(jié)活檢的方法，評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，以決定是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而，在甲狀腺癌領(lǐng)域相關(guān)研究仍非常有限。本研究擬通過對(duì)cN1bx的甲狀腺乳頭狀癌患者進(jìn)行淋巴結(jié)示蹤，分析側(cè)頸部淋巴結(jié)的染色情況及規(guī)律，評(píng)估甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸部前哨淋巴結(jié)活檢的可行性，建立cN1bx患者的側(cè)頸部淋巴結(jié)處理的新流程、新方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料

前瞻性地入組2016年3月至2017年11月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受甲狀腺癌手術(shù)患者，共67例患者接受了70例/側(cè)頸部淋巴結(jié)示蹤手術(shù)，其中男性20例，女性47例；中位年齡40歲（19～69歲）。根據(jù)最終石蠟病理結(jié)果，所有腫瘤均為甲狀腺乳頭狀癌。其中，腫瘤直徑≥20 mm 16例（22.9%），腺外侵犯20例（28.6%），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例（11.4%），僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例（7.1%），伴有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移57例（81.4%）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 入排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）超聲診斷或甲狀腺原發(fā)灶穿刺懷疑PTC的初治患者；2）超聲示原發(fā)灶最大徑＜3 cm，腫瘤周圍甲狀腺正常組織可滿足注射條件，原發(fā)灶局限不伴有嚴(yán)重外侵；3）術(shù)前超聲或CT提示側(cè)頸部淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移者，但無典型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，臨床分期為cN1bx期；4）患者知情同意后自愿進(jìn)入研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前側(cè)頸部淋巴結(jié)經(jīng)細(xì)針穿刺或淋巴結(jié)切除活檢已證實(shí)為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移；2）初診即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）術(shù)前CT提示側(cè)頸部淋巴結(jié)明顯鈣化、液化或淋巴結(jié)直徑＞3 cm（此類患者為非常典型的cN1b期病例，且淋巴管阻塞、無法引流納米炭染料的可能較高，故予以排除）；4）側(cè)頸部淋巴結(jié)無炭染色；5）非首次手術(shù)；6）中高危甲狀腺癌（如伴嚴(yán)重腺外侵犯或廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或低分化、未分化甲狀腺癌或惡性程度高的繼發(fā)性甲狀腺癌）。本研究已獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得受試者知情同意。

表1 67例甲狀腺癌患者一般資料

1.2.2 淋巴結(jié)示蹤及側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃的手術(shù)方案 本研究選用納米炭混懸注射液（0.5 mL：25 mg）作為側(cè)頸部淋巴結(jié)示蹤劑，用生理鹽水1:1稀釋。游離甲狀腺假被膜后，充分顯露腺體，將納米炭注射在腫瘤周圍正常組織內(nèi)，注射納米碳稀釋液0.2 mL，拔針后電刀凝閉針孔防止染料外溢影響視野。之后行同側(cè)甲狀腺腺葉切除加峽部切除及Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

參照美國(guó)耳鼻喉頭頸外科基金協(xié)會(huì)頸淋巴結(jié)分區(qū)法，Ⅱ區(qū)頸深上群；Ⅲ區(qū)為頸深中群；Ⅳ區(qū)為頸深下群；Ⅴ區(qū)為頸后三角群。所有患者均行側(cè)頸部Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，詳細(xì)記錄炭染色陽性淋巴結(jié)的數(shù)目和分區(qū)，石蠟切片病理檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。收集患者的基線信息（年齡、性別），術(shù)后病理（腫瘤大小、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況），并根據(jù)是否被納米炭染料染色，分為炭陽性、炭陰性兩組，分別統(tǒng)計(jì)兩組淋巴結(jié)的分區(qū)以及轉(zhuǎn)移情況。將所有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況作為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算炭陽性淋巴結(jié)示蹤的靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度。分類變量組間比較用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炭陽性淋巴結(jié)檢出情況

炭陽性淋巴結(jié)的中位檢出數(shù)量為6枚（1～28枚）。在70例手術(shù)中，證實(shí)為側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，陽性率為70.0%。依照每例手術(shù)計(jì)算，側(cè)頸部炭陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的中位數(shù)為22.5%（0～100%）。側(cè)頸部淋巴結(jié)各分區(qū)炭陽性淋巴結(jié)的檢出率、陽性例數(shù)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)枚數(shù)及其百分比見表2。其中，Ⅳ區(qū)炭染淋巴結(jié)無論在送檢例數(shù)、送檢淋巴結(jié)枚數(shù)以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例均為最高，其次為Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，最低為Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)。

表2 側(cè)頸部淋巴結(jié)各分區(qū)炭陽性淋巴結(jié)的檢出率及轉(zhuǎn)移比例

2.2 炭陽性與炭陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

統(tǒng)計(jì)各個(gè)淋巴結(jié)分區(qū)中炭陽性及炭陰性淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)枚數(shù)與淋巴結(jié)總數(shù)的比例，發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)的炭陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)率均顯著高于炭陰性淋巴結(jié)（P＜0.05）；其中Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)差異最為顯著，炭陽性淋巴結(jié)和陰性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移百分比平均數(shù)為37.03%vs.12.73%（P＜0.001）。聯(lián)合統(tǒng)計(jì)Ⅲ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)及Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，亦可發(fā)現(xiàn)炭陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)率顯著高于炭陰性淋巴結(jié)（P＜0.001，圖1）。

圖1 側(cè)頸部各淋巴結(jié)分區(qū)中炭陽性和炭陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例

2.3 炭陽性淋巴結(jié)活檢對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

將最終頸清掃結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，側(cè)頸部炭陽性淋巴結(jié)活檢的敏感度為86.0%，特異度為100%，陽性預(yù)測(cè)值為100%，陰性預(yù)測(cè)值為61.9%，準(zhǔn)確度為88.6%。同樣，按照淋巴結(jié)分區(qū)進(jìn)行亞組分析，統(tǒng)計(jì)各個(gè)淋巴結(jié)分區(qū)炭陽性淋巴結(jié)活檢對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅳ區(qū)炭陽性淋巴結(jié)活檢的敏感度最高，為75.5%；其次是Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)活檢，為63.2%。若聯(lián)合Ⅲ～Ⅳ區(qū)炭陽性淋巴結(jié)活檢，其敏感度為86.0%，與Ⅱ～Ⅴ區(qū)的前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果相似（表3）。

表3 炭陽性淋巴結(jié)活檢對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本研究通過在甲狀腺腺體內(nèi)注射納米炭染料，觀察側(cè)頸部淋巴結(jié)炭染情況發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)炭陽性的檢出率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例均較高，且顯著高于炭陰性淋巴結(jié)。Ⅲ～Ⅳ區(qū)炭陽性淋巴結(jié)活檢對(duì)于側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為86.0%，對(duì)于cN1bx期患者側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃的決策具有一定的參考價(jià)值。

頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是甲狀腺癌治療的重要環(huán)節(jié)之一。在其百余年的發(fā)展歷程中，經(jīng)歷了手術(shù)范圍由大到小，從治愈輕功能到治愈與功能兼顧的演變過程。雖然有經(jīng)驗(yàn)的頭頸外科醫(yī)生已能熟練進(jìn)行保留胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈、副神經(jīng)及部分頸叢神經(jīng)的功能性頸清掃術(shù)，但在實(shí)際操作當(dāng)中，很多患者依舊主訴耳部皮膚感覺缺失，頸部痛疼、感覺異常，對(duì)其生存質(zhì)量有不同程度的影響。因此，對(duì)于cN1bx期患者，需要一套評(píng)估側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的方法流程，避免不必要的側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。

目前評(píng)估甲狀腺癌側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的方法主要為超聲、CT的影像學(xué)評(píng)估，以及可疑淋巴結(jié)的細(xì)針穿刺。超聲評(píng)估側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有一定的主觀性，與所用設(shè)備、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、頸部結(jié)構(gòu)相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超聲僅能檢出50%左右的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)［7-8］。CT在頸部淋巴結(jié)的評(píng)估上也有一定價(jià)值，尤其對(duì)于伴有明顯液化壞死、鈣化或強(qiáng)化的淋巴結(jié)，CT不僅可以提示側(cè)頸部淋巴結(jié)的存在，也可以顯示出淋巴結(jié)的具體位置，有助于頸清掃的計(jì)劃和實(shí)施。但是，就淋巴結(jié)評(píng)估的敏感性而言，既往研究提示CT略遜于超聲，而CT聯(lián)合超聲的評(píng)估方法相較于僅用超聲評(píng)估而言，無顯著優(yōu)勢(shì)［9-10］。由于大部分側(cè)頸部淋巴結(jié)均位于頸內(nèi)靜脈周圍或深面，細(xì)針穿刺往往難以順利實(shí)施［11-12］。

基于以上側(cè)頸部淋巴結(jié)評(píng)估的困境，本研究選取納米炭染料作為側(cè)頸部淋巴結(jié)的示蹤劑，借鑒了乳腺癌、宮頸癌前哨淋巴結(jié)示蹤的流程進(jìn)行側(cè)頸部淋巴結(jié)示蹤。納米炭作為一種新型淋巴示蹤劑，具有淋巴染色特異性高、染色快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，是示蹤甲狀腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較為理想的方法。既往已有學(xué)者［13］將納米炭染料應(yīng)用于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃中，與對(duì)照組相比，納米炭組可檢出更多的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，并有一定保護(hù)甲狀旁腺的作用。迄今為止，鮮見將納米炭作為側(cè)頸部淋巴結(jié)示蹤劑的相關(guān)報(bào)道。本研究再次驗(yàn)證了納米炭染料淋巴結(jié)示蹤的作用及其在側(cè)頸部前哨淋巴結(jié)活檢示蹤中的潛在價(jià)值。納米炭作為側(cè)頸淋巴結(jié)示蹤劑的理論依據(jù)在于，將納米炭注射在腫瘤旁甲狀腺組織中后，納米炭被淋巴管引流，其引流途徑和順序理論上應(yīng)和腫瘤細(xì)胞沿淋巴管擴(kuò)散的路徑相同。故炭染的淋巴結(jié)常為腫瘤細(xì)胞最易轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，炭陽性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也較高。

既往也有部分報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸部前哨淋巴結(jié)活檢的研究。但與本研究不同，既往文獻(xiàn)著重于側(cè)頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的患者，即cN0期患者，利用放射性核素示蹤，可以檢出更多隱匿性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)［14］。然而經(jīng)過39個(gè)月的隨訪［15］，前哨組患者無論是血清Tg水平或者局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)情況與對(duì)照組相比均無明顯獲益，提示對(duì)于cN0期患者前哨淋巴結(jié)活檢的臨床意義較為有限。與之相比，本研究的特色在于入組側(cè)頸部淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者，希望通過淋巴結(jié)示蹤的方法，減少不必要的頸清掃及其相關(guān)并發(fā)癥，有著較大的臨床意義。但其對(duì)于側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)情況的價(jià)值仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，本研究中利用納米炭進(jìn)行側(cè)頸部淋巴結(jié)示蹤后，發(fā)現(xiàn)炭陽性淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)顯著高于炭陰性組，是潛在的淋巴結(jié)示蹤方法。聯(lián)合側(cè)頸部Ⅲ～Ⅳ區(qū)炭陽性淋巴結(jié)活檢，與全頸部淋巴結(jié)清掃結(jié)果相比，可以達(dá)到86.0%的敏感度及88.6%的準(zhǔn)確度，證明Ⅲ～Ⅳ區(qū)是較為合理的前哨淋巴結(jié)活檢范圍。下一步的研究應(yīng)著重對(duì)Ⅲ～Ⅳ區(qū)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，進(jìn)一步探索側(cè)頸部前哨淋巴結(jié)替代頸清掃的可能性。