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鋁暴露對大鼠胰島結(jié)構(gòu)及功能的影響

2018-12-05 02:08:08楊現(xiàn)莉何明杰吳標良
動物醫(yī)學進展 2018年11期
關(guān)鍵詞:胰島胰腺腹腔

韋 喜,韋 華,李 東,楊現(xiàn)莉,何明杰,吳標良*

(1.右江民族醫(yī)學院,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院,廣西百色 533000)

鋁元素(aluminum ,Al)是地殼中含量最豐富的金屬元素,隨著我國工業(yè)化的快速發(fā)展,人們接觸和攝入鋁的機會也在增多,生活中鋁可經(jīng)飲用水、食品、鋁制炊具經(jīng)由呼吸道、消化道及皮膚等多種途徑進入機體,當鋁的攝入超過了機體的排泄能力時便在機體內(nèi)滯留,通過細胞免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等機制致神經(jīng)、消化、泌尿、免疫系統(tǒng)的損傷,導致癡呆、貧血、骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)生[1-2]。臨床研究發(fā)現(xiàn),血清鎘、鉻、鋅、硒、鐵、銅、鋁等多種金屬元素可影響機體糖代謝[3-4],與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。廣西百色地區(qū)為中國鋁工業(yè)基地,我們前期研究發(fā)現(xiàn)本地區(qū)居民的糖代謝紊亂發(fā)生率明顯高于非高鋁地區(qū),長期暴露于高鋁環(huán)境下可導致糖代謝紊亂和胰島素抵抗。但目前鋁引起代謝紊亂機制尚未明確,且關(guān)于鋁暴露對胰島及其功能的研究較少。本試驗通過腹腔注射法,建立鋁暴露大鼠模型,通過對血糖、胰島素等的測定及胰腺組織形態(tài)學的觀察,旨在探討鋁暴露對大鼠胰島結(jié)構(gòu)及功能的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 無特定病原體雄性Wistar大鼠30只,體重180 g~225 g,購自右江民族醫(yī)學院實驗動物中心(動物生產(chǎn)許可證號:SCXK桂2012-0003,使用許可證號:SYXK桂2011-0010)。飼養(yǎng)條件:室溫27℃,濕度50%,自由飲水及進食。

1.1.2 主要試劑 六水氯化鋁(分析純,批號:T858030143),購自廣州和為化工有限公司。

1.2 方法

1.2.1 分組及造模 采用隨機數(shù)字表法隨機將30只大鼠分為2組,即空白對照組(15只)和試驗組(15只)。參照文獻[6]方法,試驗組每天腹腔注射8 mg/kg AlCl3溶液(AlCl3溶液用蒸餾水配制并高壓滅菌),對照組每天腹腔注射等體積生理鹽水(2 mL/只)。連續(xù)注射3 d后休息1 d,再繼續(xù)注射,全程共30 d。

1.2.2 生化指標測定 建模結(jié)束后用70 mL/L水合氯醛(0.30 mL/100 g體重)腹腔注射麻醉,待大鼠麻醉后開胸腹主動脈取血3 mL~4 mL,置于普通無抗凝劑生化管中,1 h內(nèi)送檢驗科對空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)及空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS)水平進行測定。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法(homeostasis model assessment,HOMA)計算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,HOMA-IR),即(HOMA-IR=FBG×FINS/22.5),及胰島-β細胞功能(homa beta cell function index,HOMA-β),即HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.2.3 胰腺組織形態(tài)學觀察 麻醉后取胰腺組織,用生理鹽水洗凈血漬后,用100 mL/L福爾馬林固定48 h,常規(guī)包埋切片。進行HE 染色,用光學顯微鏡觀察胰腺形態(tài)學改變。

2 結(jié)果

2.1 鋁暴露對大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β水平的影響

①組間相同時間位點比較:與對照組比較,鋁暴露組FBG、HOMA-IR于第10天、20天時明顯高于對照組(P<0.05),第30天時降低,與對照組比較無統(tǒng)計學,F(xiàn)INS于第10天、20天時明顯高于對照組(P<0.05),第30天時反而低于對照組(P<0.05),HOMA-β明顯低于對照組。

②組內(nèi)不同時間點比較:隨著時間的延長,試驗組FBG水平呈下降趨勢,但各時點比較差異無顯著差異(P>0.05);試驗組FINS、HOMA-IR水平呈下降趨勢,于第30天時明顯低于第10、20天(P<0.05),呈現(xiàn)一定時間-效應(yīng)關(guān)系;HOMA-β在各時點比較無顯著差異(P>0.05)(表1)。

2.2 鋁暴露對大鼠胰腺病理組織學影響

對照組大鼠胰腺細胞分布均勻,胰島結(jié)構(gòu)完整,邊緣清晰,內(nèi)分布著密集的胰島內(nèi)分泌細胞。與對照組比較,試驗組隨著鋁暴露時間的延長,胰腺組織充血、腺泡擴張,胰島細胞排列紊亂、間隙增大、數(shù)目減少,甚至出現(xiàn)細胞空泡變、壞死的程度加重,以第30天病變最為明顯(圖1)。

表1 各組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β檢測結(jié)果

注:與對照組比較,aP<0.05;與第10天比較,bP<0.05;與第20天比較,cP<0.05.

Note:Compared with control group,aP<0.05;Compared with 10 d,bP<0.05;Compared with 20 d,cP<0.05.

3 討論

關(guān)于鋁暴露模型建立及鋁對代謝影響的相關(guān)研究,本試驗研究方法及結(jié)果與前人有所不同,Nam S M[7]通過飲水染鋁試驗發(fā)現(xiàn)鋁并未影響小鼠糖代謝相關(guān)指標,而腹腔注射染鋁可對糖代謝產(chǎn)生一定的影響。關(guān)于不同造模方法對鋁的吸收率,研究發(fā)現(xiàn)[8]口服鋁的生物利用度僅為0.1%~0.4%,職業(yè)性吸入鋁的生物利用度為2%,而腹腔注射鋁溶液其吸收率明顯提高[9],可看出鋁對機體的影響主要取決于其暴露途徑。雖然人體染鋁主要通過飲用含鋁污染的水導致,采用口服染鋁更能模仿人體染鋁自然進程,但該途徑染鋁其生物利用度小,且試驗中由于不好掌握動物采食量及飲水量,難以精確染鋁劑量,會使試驗結(jié)果有所偏差;而腹腔注射更有利于增加機體各組織對鋁的吸收和積累,更有利于探討鋁對機體的影響。本試驗通過腹腔注射建立大鼠鋁暴露模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),染鋁組大鼠出現(xiàn)毛發(fā)干燥蓬松、生長緩慢等癥狀,且隨著染鋁時間的延長癥狀加重,剖檢時發(fā)現(xiàn)腹部組織及腸管粘連,大鼠四肢骨骼肌萎縮,常規(guī)染色提示胰腺組織發(fā)生病變,與潘麗娜等[10]研究結(jié)果一致,說明本試驗成功復制鋁暴露模型,為研究染鋁對糖代謝的影響提供基礎(chǔ)。

關(guān)于鋁對糖代謝的影響,目前研究認為主要是通過刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用,使胰島β細胞功能減退和引發(fā)胰島素抵抗,影響機體糖脂代謝,在T2DM的發(fā)生與發(fā)展過程有著重要影響[11]。胰腺為機體內(nèi)僅次于肝臟的第二大腺體,其內(nèi)分泌腺由胰島組成,β細胞約占胰島細胞總數(shù)的60%~80%,分泌的胰島素是機體唯一能降低血糖的激素,若β細胞功能發(fā)生障礙,胰島素分泌不足,機體糖代謝穩(wěn)態(tài)被打破,導致糖尿病發(fā)生。鋁為金屬元素,性質(zhì)比較活潑,易失去電子,從而易造成氧化應(yīng)激[12],而胰腺作為機體抗氧化應(yīng)激能力最弱的組織,在應(yīng)對機體氧化應(yīng)激時受損嚴重。本試驗研究顯示,鋁暴露后大鼠胰腺組織呈現(xiàn)不同程度充血,胰島細胞數(shù)量減少,呈壞死改變。胰島細胞病變必將導致其分泌功能下降,機體血糖調(diào)節(jié)受損。引起胰島細胞壞死的原因目前認為與體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)有關(guān),我們前期研究發(fā)現(xiàn)[13],高鋁暴露區(qū)居民FBG、HbA1c、IL-6、CRP明顯增高,HOMA-β下降,且與血鋁元素水平具有相關(guān)性,表明鋁暴露可通過引發(fā)機體的炎性反應(yīng),影響胰島β細胞分泌功能,從而引發(fā)糖代謝紊。

胰島素抵抗是指生理濃度的胰島素產(chǎn)生的生物學效應(yīng)低于正常水平,胰島素介導的對胰島素敏感的組織對葡萄糖攝取和代謝能力減弱,是導致機體糖代謝紊亂、引發(fā)糖尿病的中心機制。HOMA-IR與作為診斷胰島素抵抗金標準的鉗夾試驗有很好的相關(guān)性,因此本試驗采用HOMA-IR評價大鼠的胰島素抵抗水平。試驗結(jié)果顯示,在鋁暴露早期,大鼠FBG、FINS和HOMA-IR明顯升高,其可能機制是機體在應(yīng)對外來有害物質(zhì)的作用下引起應(yīng)激反應(yīng),F(xiàn)BG反應(yīng)性升高,通過反饋機制,刺激β細胞分泌胰島素增加,導致IR升高;但隨著鋁暴露時間的延長,IR反而有一定程度的降低趨勢,但胰島β細胞功能并沒有改善,這種改變原因考慮可能與鋁刺激消化道、抑制機體新陳代謝及降低營養(yǎng)吸收效率有關(guān),試驗中發(fā)現(xiàn)大鼠攝食量隨著染鋁時間的延長而減少,飲水量卻明顯增加,導致FBG下降,此時降低的FBG通過反饋機制使胰島B細胞壓力減輕;同時隨著染鋁時間延長,胰腺組織病變加重,其分泌功能嚴重受損,F(xiàn)INS分泌減少,因此HOMA-IR反而下降。其分子機制有待進一步研究。

綜上所述,鋁可通過直接損傷胰腺組織和引發(fā)胰島素抵抗影響機體糖代謝,應(yīng)該引起人們的密切關(guān)注,特別是鋁工業(yè)地區(qū)的居民更應(yīng)注意在日常生活及工作中限制鋁的攝入并做好防護;鋁作業(yè)工人更應(yīng)該定時健康體檢及時尋找治療策略。因條件限制,本試驗存在以下不足:①缺乏大樣本試驗,對研究的論證數(shù)據(jù)不充足;②胰島功能測定,應(yīng)進一步測定胰島素釋放試驗及葡萄糖耐量試驗,但因為這些試驗要多時點采血,而因大鼠的血量及生命力限制導致無法進行;③實驗室試驗設(shè)備的缺乏,無法在電子顯微鏡下觀察胰島β細胞的數(shù)量及其細微結(jié)構(gòu)變化。

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