夏奔航，陳志衛(wèi)

（浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

普利沙星，又名普盧利沙星（Prulifloxacin），是由日本新藥公司和明治制藥公司共同研制開(kāi)發(fā)的第三代氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，化學(xué)名為6-氟-1-甲基-7-[4-[（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲基]-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉 -3-羧酸，英文名為6-fluoro-1-methyl-7- （4- （5-methyl-2-oxo-1，3-dioxelen-4-yl） methyl-1-piperazinyl） -4-oxo-4H- （1，3） thiazeto（3，2-a） quinoline-3-carboxylic acid， 分子式：C21H20FN3O6S，結(jié)構(gòu)式如下所示。

Figure 1

普利沙星含有一個(gè)喹諾酮的骨架，在其1，2位有一個(gè)四元環(huán)，其中硫原子增加了其抗菌活性，7位哌嗪上的氧代二氧環(huán)戊甲基增加了其口服利用度[1]。與環(huán)丙沙星相比，這種前藥在臨床試驗(yàn)中具有較好的耐受性，并且在一些急性期的慢性支氣管炎以及其它復(fù)雜的尿路感染患者中呈現(xiàn)現(xiàn)出了較好的活性[2]。普利沙星的合成可分為母核以及側(cè)鏈的合成。本文將根據(jù)采用的起始原料的不同，介紹普利沙星各部分的合成路線(xiàn)，并對(duì)各合成路線(xiàn)進(jìn)行優(yōu)劣分析。

1 普利沙星的合成

1.1 普利沙星中間體的合成

1.1.1 以鄰氨基苯甲酸為原料

Segawa等[3]以 2-氨基-4，5-二氟苯甲酸為原料，先在Et3N存在下與CS2加成并甲基化得N-荒酸甲酯，之后在醋酸酐中加熱環(huán)合，后者于-78 ℃在 （i-C3H7）2NLi作用下與 CH3CO2Et反應(yīng)，接著在醋酸鈉存在下發(fā)生環(huán)合，之后與1，1-二溴乙烷發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，總收率8.0%[3]，該路線(xiàn)相對(duì)較短，不足之處是原料2-氨基-4，5-二氟苯甲酸十分昂貴，且反應(yīng)需要在-78℃的條件下進(jìn)行，較為苛刻，同時(shí)反應(yīng)總收率較低。

Scheme 1

1.1.2 以鹵代苯甲酸為原料

方法一：1993 年，Segawa 等[4]報(bào)道以 2，4，5-三氟苯甲酸為原料，經(jīng)?；⒈狨タs合和部分水解脫羧，然后在K2CO3存在下與CS2加成，接著乙基化得二硫代烯酮中間體，經(jīng)部分氨解后在KHCO3作用下環(huán)合，之后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時(shí)脫保護(hù)基得中間體，總收率12.0%。該路線(xiàn)原料較為便宜，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)試劑廉價(jià)易得，不足之處是反應(yīng)總體路線(xiàn)較長(zhǎng)，反應(yīng)收率不高。

Scheme 2

1.1.3 以鹵代苯胺為原料

1993 年，Segawa 等[4]以 3，4-二氟苯胺為原料先從丙二酸二乙酯開(kāi)始制備 （乙亞磺?；ㄒ伊蚧﹣喖谆岫阴?，之后與3，4-二氟苯胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，接著在二甲苯中加熱環(huán)合，后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時(shí)脫保護(hù)基得中間體，總收率14.7%，該路線(xiàn)反應(yīng)步驟較少，但是反應(yīng)第三步需要通過(guò)過(guò)柱進(jìn)行分離，之后在二甲苯中的的環(huán)合收率不高，整體收率較低。

Scheme 3

Segawa等[4]報(bào)道了另一種合成方法，同樣以3，4-二氟苯胺為原料，先在Et3N存在下與CS2加成得N-荒酸三乙胺鹽，隨后與ClCO2Et反應(yīng)得硫代異氰酸酯，在KOH存在下與丙二酸二乙酯反應(yīng)得硫醇鉀鹽，經(jīng)巰基保護(hù)后在二苯醚中加熱環(huán)合，后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時(shí)脫保護(hù)基得中間體，總收率7.5%，該路線(xiàn)反應(yīng)步驟較少，但是反應(yīng)中用到了氯乙酰乙酸乙酯，硫酸二乙酯等有毒有害試劑，在二苯醚中的環(huán)合收率太低，并且反應(yīng)操作復(fù)雜，同時(shí)部分中間體采用了柱層析法分離純化，增加了生產(chǎn)成本。

Scheme 4

程春生等[5-6]對(duì)第二條路線(xiàn)進(jìn)行了改進(jìn)，在制得硫醇鹽后，用易于脫去的氯甲醚作為保護(hù)試劑，之后在苯醚中高溫環(huán)合，之后酸解脫保護(hù)，然后在DMF中與1，1-二碘乙烷反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，總收率55.1%，該路線(xiàn)反應(yīng)步驟大大減少，同時(shí)反應(yīng)總收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 5

2006年，劉定明等[7]報(bào)道以3-氯-4-氟苯異硫氰酸酯為原料，在KOH存在下與丙二酸二乙酯反應(yīng)得硫醇鉀鹽，經(jīng)巰基保護(hù)后在二甲苯中加熱環(huán)合后依次經(jīng)羥基保護(hù)、氯代和在堿作用下脫HCl的同時(shí)脫保護(hù)基得中間體，總收率35.3%，該路線(xiàn)優(yōu)點(diǎn)為原料更為廉價(jià)，不足之處是路線(xiàn)過(guò)長(zhǎng)，操作繁瑣。

Scheme 6

1.2 普利沙星側(cè)鏈DMDO以及鹵代DMDO的合成

2004年，高楊[8]以3-羥基-2丁酮為原料，與光氣反應(yīng)得到中間體4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，收率22.9%。該方法操作較為繁瑣，且采用了較毒的光氣為反應(yīng)試劑，具有較大的安全隱患。

Scheme 7

2005年，蘇為科等[9]以3-羥基-2-丁酮和雙（三氯甲基）碳酸酯為原料，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備 4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，最高收率達(dá)到51%。該方法從工藝源頭消除了安全隱患，具有原料價(jià)廉易得、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、三廢少等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 8

2014年，鮑遠(yuǎn)志[10]以-3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯為原料，在堿金屬醇鹽存在下反應(yīng)得到4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，最高收率達(dá)到54%。該工藝從源頭上消除了安全隱患，生產(chǎn)安全可靠。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

上述報(bào)道的三種方法的提純法一般都是采用石油醚、正己烷等烷烴或者是乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，這些溶劑一般沸點(diǎn)較低，揮發(fā)性強(qiáng)，因此溶劑回收效果差，此外，乙醚也易燃燒，具有較大的安全隱患。張福利[11]等用了水蒸氣蒸餾的方法，高產(chǎn)地得到了目標(biāo)化合物，收率最高可達(dá)85%。該方法提純效果好，收率高，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

鹵代DMDO的合成一般以N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、氯化亞砜等為鹵代試劑，以偶氮二異丁氰、N，N-二甲基苯胺為助劑，在氯仿或者四氯化碳中反應(yīng)得到，收率最高達(dá)90%[8，10，12]。

Scheme 10

1.3 普利沙星的合成

普利沙星的合成有兩種方案。第一種方案是，中間體2先與哌嗪拼接得到中間體39，之后水解得到相應(yīng)的羧酸再與鹵代DMDO拼接得到普利沙星[6-7，13]。

Scheme 11

Scheme 12

另一種方案是，鹵代DMDO先與哌嗪拼接，得到中間體42，中間體41再與中間體43拼接得到普利沙星[8，14]。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，雖然普利沙星的合成方法不少，但是各條路線(xiàn)都存在著一定的不足。不過(guò)各條路線(xiàn)也有可以互相借鑒與參考之處，可以將各條路線(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)出一條最佳的合成工藝，對(duì)降低產(chǎn)品成本以及推廣產(chǎn)品使用均具有重大意義。