李強(qiáng)，張國(guó)寧，張煊笛，王玉成

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呼吸道合胞病毒抑制劑的研究進(jìn)展

李強(qiáng)，張國(guó)寧，張煊笛，王玉成

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合成室

人呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種導(dǎo)致嬰幼兒、老年人和免疫力低下的成年人下呼吸道疾病的重要 RNA 病毒[1-4]。據(jù)估計(jì)全球每年有超過(guò) 3300 萬(wàn) 5 歲以下的兒童感染呼吸道合胞病毒，其中約 10% 會(huì)引起急性下呼吸道感染，死亡人數(shù)為 6.6 萬(wàn)~ 19.9 萬(wàn)[5]。其中1 歲以下嬰兒下呼吸道感染死亡病例中三分之一是 RSV 感染造成的，RSV 感染是嬰幼兒死亡的重要原因[6]。RSV 感染患者在一生中可能反復(fù)感染該病毒，研究表明幾乎 100% 的嬰幼兒都會(huì)至少感染過(guò)一次 RSV[7]。另外，RSV 感染患者康復(fù)后易發(fā)生肺功能異常、支氣管哮喘等肺部疾病[2, 8]。

盡管 RSV 感染的現(xiàn)狀非常嚴(yán)峻，但目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于呼吸道合胞病毒感染防治的藥物僅有帕利珠（palivizumab，Synagis）[9]和利巴韋林（ribavirin）兩種。帕利珠是一種人源化單克隆抗體，主要用于預(yù)防患有慢性肺部疾病和先天性心臟病高危兒童以及早產(chǎn)兒的呼吸道合胞病毒感染，并不能用于呼吸道合胞病毒感染后治療，且需要反復(fù)注射、費(fèi)用昂貴。利巴韋林氣霧劑是 1986 年被批準(zhǔn)用于治療住院兒童嚴(yán)重 RSV 感染的藥物。但由于該藥物存在療效一般及副作用大等問(wèn)題[10-11]，美國(guó)兒科協(xié)會(huì)并不推薦將利巴韋林用于呼吸道合胞病毒感染患兒的治療。因此，開(kāi)展抗 RSV 藥物的研究具有重要意義。

1 治療 RSV 感染的已上市藥物

盡管呼吸道合胞病毒已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 50 多年了，人們對(duì)其治療也進(jìn)行了廣泛而深入的研究，但是目前 FDA 批準(zhǔn)用于其防治的藥物只有帕利珠和利巴韋林兩種，對(duì)其最有效的治療方法仍是針對(duì)癥狀的支持治療。

1.1 帕利珠

帕利珠是 1998 年由 MedImmune 開(kāi)發(fā)的一種人源化 IgG1 單克隆抗體，與位于 RSV F 蛋白的抗原性位點(diǎn) II 中的保守表位相結(jié)合，是迄今為止唯一獲得臨床認(rèn)可的高危嬰兒預(yù)防RSV感染的藥物。帕利珠對(duì) RSV 感染的預(yù)防只能部分有效，在 RSV 季節(jié)期間每月注射帕利珠單抗一次，與安慰劑相比能減少 50% RSV 感染引起的住院。2014 年帕利珠單抗的給藥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化，取消了對(duì)沒(méi)有慢性肺病的 29 ~ 35 周出生的早產(chǎn)兒的常規(guī)給藥，并且對(duì)所有感染過(guò) RSV 的兒童停止了預(yù)防給藥，這導(dǎo)致帕利珠的適用人群大大減少。由于其成本高昂且需要多次給藥，帕利珠目前僅被批準(zhǔn)用于妊娠 < 29 周的早產(chǎn)兒、患有慢性肺疾病的早產(chǎn)兒、先天性心臟疾病和影響氣道清除的神經(jīng)肌肉疾病的早產(chǎn)兒的 RSV 預(yù)防[12]。

1.2 利巴韋林

利巴韋林（圖 1）是一種鳥(niǎo)苷類似物類廣譜的抗病毒藥物，是目前 FDA 批準(zhǔn)的唯一一種用于 RSV 感染治療的小分子藥物，該藥物氣霧劑劑型批準(zhǔn)用于 RSV 感染治療，但治療效果存在爭(zhēng)議。利巴韋林的抗病毒作用機(jī)制有多種報(bào)道，包括抑制宿主細(xì)胞酶肌苷5-單磷酸脫氫酶（IMPDH）、抗病毒先天免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞應(yīng)答、病毒 RNA 合成期間的 鏈終止、抑制病毒 mRNA 封閉以及病毒基因組中突變的積聚[13]。雖然利巴韋林可能降低死亡率，但其療效和安全性仍存在爭(zhēng)議。

圖 1 利巴韋林的結(jié)構(gòu)

2 處于臨床研究的 RSV 抑制劑

2.1 Lumicitabine

Lumicitabine（ALS-8176）（圖 2）是由 Alios 開(kāi)發(fā)的一種有效的口服核苷類似物L(fēng) 蛋白抑制劑，用于治療由呼吸道合胞病毒、偏肺病毒和副流感病毒引起的感染。該化合物是通過(guò)對(duì)一系列 4'-胞嘧啶核苷類似物進(jìn)行藥效和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)篩選得到的一種抗病毒化合物。這些4'-胞嘧啶核苷類似物中活性最好的ALS-8112 對(duì) RSV RNA 復(fù)制抑制作用的 IC50為 0.15 μmol/L，其 5'-三磷酸酯對(duì) RSV RNA 復(fù)制抑制作用的 IC50達(dá) 0.02 μmol/L，且在 100 μmol/L 未見(jiàn)對(duì)人 DNA 和 RNA 聚合酶的抑制作用[14]。ALS-8176 是 ALS-8112 的 3',5'-氧-二異丁酸酯前藥，在體內(nèi)具有良好的生物利用度并且能夠較容易轉(zhuǎn)化為活性形式前體藥物的 5'-三磷酸酯。ALS-8176 是第一類核苷 RSV 聚合酶抑制劑（全新的結(jié)構(gòu)和全新的靶標(biāo)），已完成 II 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明 ALS-8176 顯示出優(yōu)異的藥效和安全性，但是目前完整結(jié)果還未公開(kāi)[15]。

圖 2 ALS-8112 和ALS-8176 的結(jié)構(gòu)

2.2 Presatovir

Presatovir（GS-5806）（圖3）是吉利德科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的一種口服 RSV F 融合蛋白抑制劑，目前處于 II 期臨床研究階段。該化合物是在基于 RSV 感染表型高通量篩選得到的 hit 基礎(chǔ)上，對(duì)其活性、溶解性、滲透性及藥代動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)優(yōu)化得到的。該化合物可以配制成溶液，滿足每日一次口服給藥的嬰幼兒用藥需求[16]。在 RSV 感染的棉鼠模型中，GS-5806 對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)的 75 種 RSV A 型和 B 型病毒都具有劑量依賴性的抑制作用，其抗病毒效力的平均 EC50為 0.43 nmol/L（n = 75），但是病毒 F 蛋白突變會(huì)導(dǎo)致其對(duì) GS-5806 耐藥[16-17]。在用 RSV 實(shí)驗(yàn)性感染的健康人類志愿者中，該化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗病毒作用，與安慰劑相比，峰值病毒載量平均減少 4.2 log10（給藥組峰值病毒載量為安慰劑組的 1/15849），疾病嚴(yán)重度顯著降低[16]。在 I 期臨床試驗(yàn)中，presatovir 表現(xiàn)出有利的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，支持每日一次給藥[18]。最新的臨床試驗(yàn)顯示，presatovir 并不能明顯降低 RSV 感染住院患者的病毒載量，也不能改善患者的臨床癥狀[19]，這一結(jié)果對(duì) presatovir 是否能進(jìn)一步開(kāi)發(fā)造成挑戰(zhàn)。

圖 3 Presatovir（GS-5806）的發(fā)現(xiàn)

2.3 PC-786

PC-786（圖 4）是 Pulmocide 公司開(kāi)發(fā)的用于治療 RSV 感染的小分子類大聚合酶 L 蛋白聚合酶抑制劑，目前處于 II 期臨床研究階段[20]。它可以以混懸液形式用霧化器霧化吸入，直接給予肺部，因此避免了系統(tǒng)性用藥。PC-786 對(duì)于實(shí)驗(yàn)室馴化和臨床分離的 RSV A 及 RSV B 病毒抑制活性的 IC50分別為（0.09 ~ 0.71）nmol/L 和（1.3 ~ 50.6）nmol/L[21]。PC-786 每天一次的鼻內(nèi)給藥能夠?qū)?RSV 感染的小鼠和棉鼠的肺勻漿中的病毒載量降低至不可檢測(cè)的水平。PC-786 在 HEp-2 細(xì)胞的無(wú)細(xì)胞酶測(cè)定和最小基因組測(cè)定中有效地抑制 RSV 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）活性（IC50分別為 2.1 nmol/L 和 0.5 nmol/L）。用 GS-5806 進(jìn)行的晚期干預(yù)沒(méi)有顯示出顯著的抗 RSV 病毒作用，但 PC-786 產(chǎn)生了強(qiáng)效的、濃度依賴性的病毒復(fù)制抑制作用，在氣道上皮細(xì)胞中病毒載量給藥后 3 d 降至可檢測(cè)限度以下，這些效果明顯優(yōu)于 ALS-8112。PC-786 顯示出對(duì) RSV 誘導(dǎo)的 CCL5、IL-6、雙鏈 DNA 和黏蛋白增加具有抑制活性[22]。因此，PC-786 通過(guò)抑制 RdRp 活性被證明是有效的抗 RSV 劑，使得該化合物局部使用成為用于治療人 RSV 感染的新型潛在療法。

圖 4 PC-786的結(jié)構(gòu)

2.4 JNJ-678

JNJ-678（JNJ-53718678）（圖5）是由 Janssen Pharmaceutica & Janssen-Cilag 開(kāi)發(fā)的用于治療 RSV 感染的強(qiáng)效選擇性的小分子融合抑制劑。在體外對(duì)呼吸道合胞病毒抑制 IC50在納摩爾水平[23]。在感染 RSV 的健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，JNJ-678 降低了 RSV 病毒載量和疾病嚴(yán)重程度，并縮短了癥狀持續(xù)時(shí)間，并且 JNJ-678 在500 mg 多次給藥的情況下安全耐受性良好[24]。目前JNJ-678 正在進(jìn)行非住院成人 RSV 感染人群抗病毒活性、臨床結(jié)果、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)[25]。

圖 5 JNJ-678（JNJ-53718678）的結(jié)構(gòu)

2.5 AK-0529

AK-0529（圖 6）是 Ark Biosciences 公司開(kāi)發(fā)的 RSV 抑制劑，它通過(guò)阻斷病毒進(jìn)入和合胞體形成來(lái)抑制 RSV 復(fù)制。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 I 期口服 AK-0529 研究中，評(píng)估了其安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。試驗(yàn)中未見(jiàn)藥物直接相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，AK-0529 耐受性良好，安全性極高[26]。目前，AK-0529 正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)被命名為“兒童呼吸道合胞病毒感染治療中的病毒抑制”，相關(guān)結(jié)果未公開(kāi)[27]。

圖 6 AK-0529 的結(jié)構(gòu)

2.6 BTA-C585

BTA-C585（Biota / Aviragen）（圖 7）是一種 RSV F 蛋白抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中能夠抑制包括臨床分離株在內(nèi)的 RSV-A 和 RSV-B 的復(fù)制（EC50< 100 nmol/L）。該化合物與其他 F 融合抑制劑（例如 MDT-637 和 BMS-433771）具有交叉耐藥現(xiàn)象。在 RSV 棉鼠模型中，在用 104PFU/ml 的 RSV-A 菌株感染前 2 h，口服給藥 BTA-C585（25、50、100、250 mg/kg）感染后5 d 在肺中檢測(cè)到的病毒 mRNA 減少 3 個(gè)數(shù)量級(jí)[28]。BTA-C585 在 2018 年 5 月 30 日已完成 II 期臨床研究[29]，目前未開(kāi)展進(jìn)一步研究，具體原因不明。

圖 7 BTA-C585 的結(jié)構(gòu)

2.7 RFI-641

RFI-641（圖 8）是 Wyeth 公司開(kāi)發(fā)的一種樹(shù)枝狀大分子樣化合物，對(duì) RSV-A 和 RSV-B 實(shí)驗(yàn)室馴化株和臨床分離株具有有效的體外活性，其 IC50值約為 20 nmol/L[30]。該化合物通過(guò)抑制 RSV 與細(xì)胞的結(jié)合以及融合產(chǎn)生抗病毒作用，它對(duì)在 F 蛋白 446 位發(fā)生突變的病毒仍具有活性。在 RSV 感染的小鼠模型中，感染前 2 h 經(jīng)鼻給予 RFI-641 使肺中的病毒滴度降低 0.63 ~ 1.53 個(gè) log 值；在非洲綠猴中，在鼻和咽喉樣品中分別降低 2.1 和 3.1 個(gè) log 值，并且在感染后 24 h 給藥也有效。目前該化合物已被 Wyeth 中止臨床研究[31]。

2.8 VP-14637

VP-14637（由MDT-637 更改劑型，圖 9）是 ViroPharma 開(kāi)發(fā)的一種呼吸道合胞病毒 F 融合蛋白抑制劑，已被證明可在臨床前試驗(yàn)中阻斷 RSV 感染。這種藥物在體外對(duì) 75 株 RSV A 和 B臨床分離株具有抗病毒活性（EC50為 1.72 nmol/L）[17]，在棉鼠模型中，RSV-A 或RSV-B 感染后 1 d 開(kāi)始分次給予氣霧劑僅（126 ± 1）mg/kg 劑量，平均肺 RSV 滴度、組織病理學(xué)評(píng)分與模擬組相比顯著降低[32]。在 2012 年啟動(dòng)了 VP-14637（MDT-367）在健康受試者中抗感染 RSV 的功效的臨床研究，但由于未知原因停止。

圖 8 RFI-641 的結(jié)構(gòu)

圖 9 VP-14637 的結(jié)構(gòu)

2.9 TMC353121

TMC353121（圖 10）是 Johnson & Johnson 公司開(kāi)發(fā)的嗎啉丙基氨基苯并咪唑類抗 RSV 感染候選物，它是通過(guò)對(duì) JNJ-2408068 結(jié)構(gòu)衍生化得到的，其前體化合物組織保留時(shí)間較短。在體外實(shí)驗(yàn)中，TMC353121 能夠結(jié)合于融合蛋白 F 的 HR1 區(qū)（Y198）和 HR2 區(qū)（D486），抑制病毒-細(xì)胞以及細(xì)胞-細(xì)胞融合[33]。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明了另一種潛在的作用機(jī)制：其通過(guò)阻止 F 蛋白的亞穩(wěn)定前體觸發(fā)融合確認(rèn)來(lái)拮抗融合[34]。在 BALB/c 小鼠模型中，用 RSV-A2 鼻內(nèi)感染并給予 TMC353121 處理（劑量范圍從 0.25 ~ 10 mg/kg），如果在感染的兩天內(nèi)開(kāi)始治療，肺中的病毒載量明顯降低。在 RSV 棉鼠和非洲綠猴模型中，TMC353121 以劑量依賴性減少病毒載量[35]。

圖 10 JNJ-2408068 和TMC353121 的結(jié)構(gòu)

3 結(jié)語(yǔ)

盡管 RSV 感染的形式非常嚴(yán)峻，但是目前 FDA 批準(zhǔn)用于其防治的藥物只有帕利珠和利巴韋林，而兩者都存在著明顯的缺陷。近 30 年來(lái)，人們對(duì) RSV 感染宿主細(xì)胞的過(guò)程和生命周期進(jìn)行了廣泛而深入的研究，針對(duì)其生命周期的不同蛋白開(kāi)發(fā)了多種小分子和大分子的抑制劑，其研究方向主要集中在 RSV 融合 F 蛋白抑制劑、RNA 聚合酶復(fù)合物 L 蛋白抑制劑以及 F 蛋白的亞穩(wěn)定前體抑制劑，其中研究最為前沿的候選物已完成臨床 II 期階段，有望成為新型治療 RSV 感染的藥物。然而，RSV 融合 F 蛋白抑制劑會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥的現(xiàn)象，并且涉及到嬰幼兒和老年人等特殊的用藥人群，RSV 感染藥物的開(kāi)發(fā)面臨著巨大的挑戰(zhàn)。而目前臨床上針對(duì) RSV 感染仍缺乏有效的診斷和治療藥物，常將其按“普通感冒”或“病毒性感染”進(jìn)行治療。因此，應(yīng)積極推進(jìn)抗 RSV 病毒藥物的研發(fā)，以滿足嬰幼兒、老年人以及免疫缺陷患者的用藥需求。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（81473098、81473099、81703366）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和青年科研基金（青年教師創(chuàng)新項(xiàng)目）（2017350010）

王玉成，Email：wyc9999@126.com

2018-07-11

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.06.010