章高鵬

【摘要】 目的：探索中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎不足、筋脈瘀滯型膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床療效及安全性。方法：120例膝骨關(guān)節(jié)炎且中醫(yī)辨證屬肝腎不足、筋脈瘀滯型患者隨機(jī)分為中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合藥組，各40例，分別給予中藥強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑、西藥雙醋瑞因、中西醫(yī)結(jié)合用藥強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑聯(lián)合雙醋瑞因，治療療程3個月。比較三組治療后的臨床療效，治療前后的疼痛VAS評分、Ly-sholm膝關(guān)節(jié)功能評分與SF-36生活質(zhì)量評分，治療前后的IL-1、ESR、CRP、TNF-α水平，觀察治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：中西醫(yī)結(jié)合藥組的有效率97.5%，顯著高于中藥組的90.0%與西藥組的92.5%（P<0.05）；中西醫(yī)結(jié)合藥組疼痛VAS評分顯著低于中藥組與西藥組（P<0.05）；Ly-sholm膝關(guān)節(jié)功能評分與SF-36生活質(zhì)量評分則顯著高于中藥組與西藥組（P<0.05）；中西醫(yī)結(jié)合藥組IL-1、ESR、CRP、TNF-α水平均顯著低于中藥組與西藥組（P<0.05）。結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA臨床療效更好，減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善活動功能，提高生活質(zhì)量。聯(lián)合用藥有助于增強(qiáng)抗炎止痛效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎； 雙醋瑞因； 強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑； 中西醫(yī)結(jié)合治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.029 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）26-00-04

膝骨關(guān)節(jié)炎（keen osteroarthritis，KOA）是中老年人群中常見的關(guān)節(jié)退行性病變，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、畸形伴關(guān)節(jié)活動功能障礙，影響患者的日常生活，具有較高的發(fā)病率與致殘率[1]?，F(xiàn)代研究表明多種因素與學(xué)說參與KOA的發(fā)病機(jī)制[2-3]，其中細(xì)胞因子學(xué)說認(rèn)為KOA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)IL-1、TNF等多種因子水平升高，可破壞軟骨細(xì)胞、加重局部炎性水腫與浸潤，因此臨床常使用炎性因子抑制劑治療KOA，常見如雙醋瑞因，有助于延緩疾病進(jìn)程，但臨床報(bào)道長期服用雙醋瑞因可對胃腸道、肝腎功能等產(chǎn)生不良影響[4]。KOA屬于中醫(yī)“痹證”“骨痹”范疇，近年來中醫(yī)中藥在KOA的治療中有明顯優(yōu)勢，可發(fā)揮活血通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨、補(bǔ)益肝腎等多重功效，且無明顯毒副作用，且配合西藥應(yīng)用的療效明顯優(yōu)于單一用藥者。本研究將中藥方劑強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑聯(lián)合西藥雙醋瑞因治療KOA，旨在探索中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院骨科門診2014年8月-2017年12月就診的KOA患者120例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合藥組，各40例。中藥組男28例，女12例，年齡46～70歲，平均（58.1±12.7）歲，平均病程（3.9±1.5）年；西藥組男30例，女10例，年齡43～68歲，平均（59.7±10.6）歲，平均病程（4.1±0.9）年；中西醫(yī)結(jié)合藥組男27例，女13例，年齡45～71歲，平均（60.9±13.2）歲，平均病程（3.5±1.3）年。三組患者的性別組成、年齡、病程、臨床表現(xiàn)等一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，接受治療方案。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]2007年中華醫(yī)學(xué)會骨科分會制定的骨關(guān)節(jié)炎診治指南：（1）近一個月出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛，或關(guān)節(jié)活動時有明顯骨摩擦感；（2）患者年齡至少40歲以上；（3）膝關(guān)節(jié)晨僵在30 min以內(nèi)；（4）X線顯示關(guān)節(jié)邊緣出現(xiàn)骨贅，關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下關(guān)節(jié)面硬化或囊性變等。

1.3 中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)

肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA參照文獻(xiàn)[6]《中藥新藥臨床科研指導(dǎo)原則》中的證候特征：關(guān)節(jié)疼痛，活動不利，動作僵硬；頭暈耳鳴，腰膝酸軟，夜尿頻多；舌質(zhì)紅，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔薄，脈細(xì)澀或弱。

1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)的肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA患者；（2）治療前1個月內(nèi)未服用非甾體類藥物及其他相似療效藥物；（3）排除合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)腔間隙顯著狹窄或形成骨性連接者；（4）排除合并有嚴(yán)重的心肺、肝腎功能不全，或惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者。

1.5 治療方法

（1）中藥組：給予口服強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑治療，藥物組成：淫羊藿30 g，杜仲20 g，秦艽20 g，丹參30 g，牛膝20 g，生地30 g，知母20 g，玄胡20 g，甘草10 g。1劑/d，水沖服，分早晚兩次服用。（2）西藥組：給予口服雙醋瑞因膠囊（安必丁，生產(chǎn)企業(yè)TRB Pharma S.A.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20100150），2次/d，1粒（50 mg）/次，餐后服用。（3）中西醫(yī)結(jié)合藥組：同時采用強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑與雙醋瑞因膠囊治療，用藥劑量及方法同前兩組。三組治療時間均為3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效判定。參照文獻(xiàn)[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對藥物治療后的療效進(jìn)行評價。顯效：關(guān)節(jié)疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)自由活動，X線檢查示明顯好轉(zhuǎn)；有效：關(guān)節(jié)疼痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動輕度受限，X線檢查示有好轉(zhuǎn)；無效：關(guān)節(jié)疼痛等癥狀無改善，關(guān)節(jié)活動受限，X線檢查示無變化。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表（VAS）評分。采用一10 cm長直線，一端為“0”表示無疼痛，另一端為“10”表示無法忍受的劇烈疼痛，在治療前與治療后讓患者在此直線上標(biāo)出他所認(rèn)為的相符合的疼痛程度。（3）Ly-sholm膝關(guān)節(jié)功能評分。通過對患者的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等癥狀的程度、是否需要支撐物、對日常生活的影響程度等方面進(jìn)行評分，總分100分，分值越高表明膝關(guān)節(jié)功能越好。在治療前與治療后評價[7]。（4）SF-36生活質(zhì)量量表評分。分為機(jī)體功能與情感職能兩個主要維度分別計(jì)分，總分為100分，分值越高則表明生活質(zhì)量越好。在治療前與治療后評價[8]。（5）生化指標(biāo)檢測。在治療前與治療后采集患者肘靜脈血4 ml，血清IL-1、TNF-α采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測，紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）于筆者所在醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測。（6）安全性評估。治療前后完善血、尿液、糞便以及心電圖、肝腎功能等常規(guī)檢查，觀察患者在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時給予相關(guān)對癥處理。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療后臨床療效比較

三組治療后相比，中西醫(yī)結(jié)合藥組的有效率97.5%（39/40），顯著高于中藥組90.0%（36/40）與西藥組92.5%（37/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中藥組與西藥組相比則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 三組治療前后KOA相關(guān)疼痛、功能、生活質(zhì)量評分比較

三組相比，治療前的關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、Ly-sholm膝關(guān)節(jié)功能評分與SF-36生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后中西醫(yī)結(jié)合藥組疼痛VAS評分顯著低于中藥組與西藥組（P<0.05），Ly-sholm膝關(guān)節(jié)功能評分與SF-36生活質(zhì)量評分則顯著高于中藥組與西藥組（P<0.05）；中藥組與西藥組治療后的各項(xiàng)評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 三組治療前后IL-1、ESR、CRP、TNF-α水平比較

三組相比，治療前的IL-1、ESR、CRP、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后中西醫(yī)結(jié)合藥組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于中藥組與西藥組（P<0.05）；中藥組與西藥組治療后的指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在治療期間，中藥組出現(xiàn)胃部不適1例，腹瀉2例，程度均較輕未給予相關(guān)處理；西藥組出現(xiàn)胃部不適5例，惡心2例，腹瀉7例，其中3例因腹瀉較重將雙醋瑞因劑量調(diào)整為1粒/d；中西醫(yī)結(jié)合藥組輕微惡心2例，腹瀉1例。中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合藥組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5%、35.0%、7.5%，西藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于中藥組與中西醫(yī)結(jié)合藥組（P<0.05）。

3 討論

隨著我國人口老齡化的進(jìn)程加快，骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）發(fā)病率逐年上升，且常累及膝關(guān)節(jié)，形成膝骨關(guān)節(jié)炎（keen osteroarthritis，KOA），表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、畸形伴關(guān)節(jié)活動功能障礙，嚴(yán)重影響患者步行、爬樓等日常活動，降低患者生活質(zhì)量。KOA的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括年齡增長、血脂、骨內(nèi)壓力增加、生物力學(xué)改變等，近代學(xué)者相繼提出了細(xì)胞因子學(xué)說、自由基學(xué)說、免疫學(xué)說、軟骨酶降解學(xué)說等[9]，其中細(xì)胞因子學(xué)說認(rèn)為炎性細(xì)胞因子在KOA的發(fā)生發(fā)展中有重要地位。研究表明在KOA患者的關(guān)節(jié)腔液中可檢測到明顯升高的IL-1水平，IL-1可上調(diào)bcl-3抑制因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡，同時軟骨細(xì)胞與滑膜細(xì)胞受IL-1刺激可合成分泌較多的金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs），誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的過氧化反應(yīng)與膠原的降解，導(dǎo)致OA的發(fā)生[10]。骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞、軟骨及滑膜細(xì)胞分泌更多的炎性因子如TNF-α，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞釋放黏附分子破壞軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)滑膜炎癥與滑膜組織纖維化，加重骨與軟骨的損傷。在病理表現(xiàn)上，KOA關(guān)節(jié)腔內(nèi)往往含有較多壞死組織碎屑、炎性介質(zhì)、炎性滲液等，常見軟骨面的變性、損傷，軟骨下囊性病變或骨硬化，關(guān)節(jié)邊緣骨刺形成[11-12]。

KOA的治療應(yīng)以促進(jìn)軟骨合成與修復(fù)，減輕關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能為主。雙醋瑞因?qū)儆谳祯惢衔铮切乱淮母纳撇∏榭癸L(fēng)濕藥（DMARDs），其代謝產(chǎn)物大黃酸主要作用于IL-1轉(zhuǎn)換酶的抑制，可降低IL-1的生成與表達(dá)活性；研究表明，雙醋瑞因可通過降低IL-1β、TNF-α水平、抑制炎性反應(yīng)、延緩軟骨細(xì)胞凋亡與壞死、減少膠原蛋白降解等作用而應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明雙醋瑞因可減輕疼痛、改善功能、重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、延緩?fù)诵行宰冞M(jìn)程，并有較為顯著的后續(xù)效應(yīng)與遠(yuǎn)期療效[4，10]。但雙醋瑞因用藥可引起胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、胃部不適、腹脹、腹瀉等）、皮疹、頭暈、血象與肝腎功能指標(biāo)異常等不良反應(yīng)，單用雙醋瑞因治療不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)6.72%～66.7%。在本研究中，單用雙醋瑞因的西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)35%，明顯高于其他兩組，表明雙醋瑞因在KOA的治療過程中其產(chǎn)生的不良反應(yīng)不容忽視，而聯(lián)合中藥應(yīng)用可以明顯減少其不良反應(yīng)發(fā)生。

KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇，其病因與外感風(fēng)寒濕，以及年老體衰、長期勞損有關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證，肝腎虧虛為本，淤血、痰濁痹阻于筋骨脈絡(luò)為標(biāo)。肝腎虧虛是KOA的發(fā)病基礎(chǔ)，也是KOA呈慢性進(jìn)程的原因，而外感風(fēng)寒濕引起機(jī)體氣血不暢、痰濁內(nèi)聚，以致筋脈瘀滯、不通則痛是KOA的發(fā)病關(guān)鍵。根據(jù)中醫(yī)辨證與辨病相結(jié)合理論，大部分的KOA患者中醫(yī)證型屬肝腎不足、筋脈瘀滯型，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，活動不利，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，舌質(zhì)紅或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀等，治療應(yīng)從補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕著手。強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑是長期臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)方，方藥組成中淫羊藿、杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，秦艽祛風(fēng)除濕，丹參、牛膝、玄胡活血祛瘀止痛，生地、知母養(yǎng)陰生津潤燥，全方功效補(bǔ)益肝腎、祛瘀通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理表明，淫羊藿、杜仲有增強(qiáng)免疫、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖與修復(fù)、降低炎性水平的作用，其他藥物秦艽、牛膝、玄胡、丹參等則有不用程度的改善血液黏度及抗炎作用，體現(xiàn)了其在骨關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用中發(fā)揮的作用機(jī)制。

在本研究中，聯(lián)合強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑同時有助于增加雙醋瑞因的治療效果，用藥3個月后中西醫(yī)結(jié)合用藥的臨床有效率97.5%，顯著高于中藥組的90.0%與西藥組的92.5%，并且患者治療后的膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、膝關(guān)節(jié)功能評分及生活質(zhì)量評分均明顯優(yōu)于單純用中藥或者西藥者，表明聯(lián)合用藥可以提高臨床療效，減輕疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)活動功能，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。我們在研究中檢測了患者炎性指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率（ESR）與C反應(yīng)蛋白（CRP），以及炎性細(xì)胞因子IL-1、TNF-α水平，結(jié)果表明三組對KOA的炎性反應(yīng)均有抑制效應(yīng)，西藥組的抗炎作用強(qiáng)于中藥組，而中西醫(yī)聯(lián)合用藥組抑制炎性反應(yīng)則優(yōu)于單純用藥組。聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用的原因可能在于中藥與西藥以不同的作用方式影響骨炎性反應(yīng)、降低炎性因子水平，這也是二者聯(lián)合使用可以明顯提高臨床療效的機(jī)制之一。國內(nèi)研究[12]與本臨床研究一致表明，雙醋瑞因聯(lián)合強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑較單用中藥或單用西藥的效果更好，且安全性高。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后患者血清IL-1、MMPs水平明顯降低，認(rèn)為中藥可加強(qiáng)雙醋瑞因抑制IL-1、MMPs，進(jìn)而減輕軟骨損傷、促進(jìn)修復(fù)，發(fā)揮抗炎、止痛等的作用。

本臨床研究表明，雙醋瑞因聯(lián)合強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑應(yīng)用的中西結(jié)合療法治療肝腎不足、筋脈瘀滯型KOA較單用中藥或西藥的療效更好，減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善活動功能，提高生活質(zhì)量。聯(lián)合用藥有助于增強(qiáng)雙醋瑞因抗炎止痛效應(yīng)，且明顯降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

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（收稿日期：2018-04-19）