石榮亞 甄 真 陳宇萍 石紅嬌 楊彥改 李志鋒

(保定市傳染病醫(yī)院，河北 保定 071000)

乙肝病毒(HBV)感染已成為嚴重危害我國國民健康的重大公共衛(wèi)生問題。肝臟是一沉默器官，多數(shù)慢性HBV感染者無特異性癥狀體征及生物化學指標，一旦出現(xiàn)明顯癥狀體征，多數(shù)患者已確診為肝纖維化或肝硬化，甚至肝儲備功能衰竭。早期發(fā)現(xiàn)肝病進展，如肝纖維化的發(fā)現(xiàn)，可及早行抗病毒治療，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前肝穿刺病理組織檢查仍是診斷肝纖維化的金標準〔1〕，但為有創(chuàng)操作，臨床隨訪性差。近年來評價肝纖維化的無創(chuàng)方法迅速發(fā)展，瞬時彈性成像(Fibroscan)是建立在超聲診斷基礎上，通過測定彈性波在肝臟的傳導速度從而推測肝臟硬度，進而評估肝纖維化程度。但其可能受肝功能的一定影響，肝纖維化的血清學評估模型對肝硬化的診斷具有一定意義〔2〕。本研究以肝活檢作為金標準，評價Fibroscan對肝纖維化程度診斷的應用價值，另外，比較Fibroscan、聲輻射力脈沖成像技術(APRI)、基因4因子的肝纖維化指標(FIB-4)三者聯(lián)合對肝硬化的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取保定市傳染病區(qū)院診治的臨床信息和肝臟病理資料完整的肝功能示轉氨酶輕度升高，無黃疸的慢性乙型肝炎患者，2015～2016年所有住院曾接受肝臟穿刺活檢患者237例，均在肝臟穿刺活檢前后1 w內行Fibroscan、肝功能及血常規(guī)檢查，分析3項無創(chuàng)檢測方法獨自及聯(lián)合應用評價患者肝纖維化程度及肝硬化的性能，在彩超引導下進行肝活檢?；颊呔炇鹬橥鈺?。診斷符合《2010版慢性乙肝診治指南》。納入標準：(1)年齡18～65歲，性別不限；(2)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性>6個月，HBV-DNA大于最低檢測下限；(3)臨床診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》〔3〕。排除標準：(1)合并妊娠或哺乳期婦女；(2)合并甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)等其他病毒感染者；(3)有嚴重高血壓、心臟病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、血液病，近期出現(xiàn)消化道出血、精神病疾患、裝有心臟起搏器及癌癥者；(4)過去1年內有濫用藥物史、酗酒史、毒物接觸史等；(5)其他原因所致肝病的確鑿證據(jù)。

1.2一般檢查 所有受試者接受HBV標志物檢測、甲型肝炎抗體免疫球蛋白(Ig)M、丙型肝炎抗體、戊型肝炎抗體IgG/IgM 、HBV-DNA、肝生化指標、血常規(guī)、腹部超聲、自身抗體等的檢測，由同一位醫(yī)師對其進行Fibroscan檢測。

1.3Fibroscan檢測 參照Fibroscan用戶手冊進行 檢測，區(qū)域選擇右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間連續(xù)檢測，成功檢測10次取中位數(shù)為最終結果，并以彈性值(kPa)表示，無法取得檢測值者為檢測失敗，偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3 及成功率小于60%為無效。

1.4APRI、FIB-4計算方法 APRI評分=〔谷草轉氨酶(AST)/AST的正常值上限(ULN)×100/血小板(PLT)(109/L)，APRI評分>2分，預示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化。FIB-4 =(年齡×AST)÷〔PLT×谷丙轉氨酶(ALT)的平方根〕，F(xiàn)IB-4指數(shù)<1.45者無明顯肝纖維化或只有2級以下的肝纖維化，而FIB-4指數(shù)>3.25者的肝纖維化程度為3～4級或以上(1.45～3.25無參考價值)。

1.5肝穿刺活組織病理學檢查 所有患者在住院后常規(guī)檢測血常規(guī)、凝血酶原時間，并行肝臟穿刺超聲定位。合格者取臥位用B型超聲定位穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾，用2%利多卡因局部麻醉，在B型超聲引導下采用1 s負吸法于吸氣末用16G肝穿刺針進行肝臟活組織檢查。要求穿刺出的肝組織標本至少長1.5 cm以上，包含4個及以上可供評價的匯管區(qū)，標本立即置于4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，行蘇木精伊紅染色網(wǎng)狀纖維染色和免疫組織化學等檢測。肝臟組織炎癥分級采用改良組織學活動指數(shù)(HAI)評分(0～18)，纖維化分期采用Knodell HAI纖維化評分(0～4)，肝活組織病理學檢測結果由病理科專家按照肝臟病理組織診斷標準進行肝臟纖維化分期(S0～S4)。

1.6統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行單因素方差分析、LSD-t檢驗及Logistics回歸分析，并用預測概率值進行受試者工作(ROC)曲線分析，并用特異度、靈敏度、ROC曲線下面積(AUC)對ROC曲線結果進行評價。

2 結 果

2.1肝組織肝纖維化分期結果 237例患者肝活組織檢查病理學診斷結果為S0組 22 例(9.28 %)，S1組 114 例(48.10%)，S2組 61例(25.74%)，S3組25例(10.55%)，S4組15例(6.33 %)，其中S3、S4歸為肝硬化。

2.2Fibroscan與APRI、FIB-4參數(shù)對肝纖維化與肝硬化的診斷效能比較 將Fibroscan進行ROC曲線分析，AUC為0.893，特異度、靈敏度分別為82.5%、85.71%，95%CI0.845～0.928，P=0.000；APRI AUC為0.796，特異度、靈敏度分別為70.00%、76.83%，95%CI0.720～0.876，P=0.000；FIB-4 AUC為0.867，特異度、靈敏度分別為92.5%、69.71%，95%CI0.816～0.908，P=0.000。以Fibroscan和APRI作為自變量，以纖維化作為因變量，進行Logistics回歸進行預測概率值，AUC為0918，特異度、靈敏度分別為87.5%、84.29%，95%CI0.877～0.959，P=0.000；以Fibroscan和FIB-4作為自變量，以纖維化作為因變量，進行Logistics回歸進行預測概率值，AUC為0.934，特異度、靈敏度分別為92.5%、84.57%，95%CI0.900～0.968，P=0.000；以Fibroscan、APRI、FIB-4作為自變量，以纖維化作為因變量，進行Logistics回歸進行預測概率值，AUC為0.936，特異度、靈敏度分別為87.5%、89.89%，95%CI0.902～0.969，P=0.000。

2.3Fibroscan與肝臟纖維化病例分期比較 將纖維化分為S0和S1～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.668；將纖維化分為S0～1和S2～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.775；纖維化分為兩類S0～2和S3～4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.892將纖維化分為S0～3和S4，F(xiàn)ibroscan AUC為0.888。見圖1。

圖1 Fibroscan的ROC曲線分析

2.4不同分期患者FibroScan比較 不同分期患者Fibroscan差異有統(tǒng)計學意義(F=38.488，P=0.000)；兩兩比較，S2期Fibroscan〔(7.02±3.58)kPa〕顯著高于S0、S1期〔(4.90±1.38)、(5.22±1.73)kPa〕，S3期〔(11.32±5.70)kPa〕顯著高于S0、S1、S2期，S4期〔(16.83±10.73)kPa〕顯著高于S0、S1、S3期(均P<0.05)。

3 討 論

病毒性肝炎是造成肝纖維化最常見的一個原因。乙型肝炎患者由于病毒的持續(xù)性存在，可導致肝實質發(fā)生炎癥、壞死等病理變化，致使肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而逐漸形成肝纖維化。肝纖維化是病毒性肝炎患者病情加重的表現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者肝組織均有不同程度纖維化，如不及時進行有效治療，最終將可能進展為肝硬化、終末期肝病或HCC。肝纖維化是指由各種原因所致的肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程。肝纖維化程度是指導治療、判斷疾病預后和評價療效的重要指標。臨床上若能早期識別肝纖維化，并給予恰當有效的干預，則有望延緩或阻止肝纖維化的進展，延長患者生存期和提高生活質量〔4〕。

肝穿刺病理組織檢查仍是診斷肝纖維化的金標準，但為有創(chuàng)操作，反復性差，存在一定的操作風險，故臨床應用仍有限。APRI是于2003年提出的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型〔5，6〕，研究發(fā)現(xiàn)，APRI評分>2分預示患者已經(jīng)發(fā)生了肝硬化〔7〕。APRI對診斷患者是否達到肝硬化有較好的臨床價值，對預測顯著肝纖維化的診斷意義不大。而FIB-4指數(shù)是2006年由Sterling首先提出的一種無創(chuàng)性評估慢性肝病患者肝纖維化的另一種方法。對于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，F(xiàn)IB-4指數(shù)<1.45者無明顯肝纖維化或只有2級以下的肝纖維化，與肝穿刺病理學結果的符合率為94.7%；而FIB-4指數(shù)>3.25者的肝纖維化程度為3～4級或以上，與肝穿刺病理學結果的符合率為82.1%〔8，9〕。二者均在一定程度上對肝硬化的早期預判有重要作用，但由于兩個公式里均有轉氨酶，若患者轉氨酶升高后常應用保肝降酶藥物，降酶藥有可能導致ALT下降，而AST上升。在這種情況下計算APRI、FIB-4評分不準確，需要在未服降酶藥的情況下計算。這給臨床上早期肝硬化的診斷帶來一定影響。Fibroscan無創(chuàng)診斷受轉氨酶的影響較小，且可以隨時復查，便捷得出結果，近年來受到肝病?？漆t(yī)生的推崇，但其也存在局限性，如肥胖患者不易測出，高黃疸患者可明顯影響Fibroscan值。

本研究提示Fibroscan值、APRI值、FIB-4值任意兩個診斷聯(lián)合及三項診斷聯(lián)合可彌補單項指標的不足，明顯提高肝硬化的診斷率，在臨床應用時根據(jù)具體情況，早期預判，早期治療，控制病情的進展，提高患者的生存質量，根據(jù)Fibroscan值可估測患者的肝纖維化分級。