孫小敏，高莉莉

(1.延安市中心血站，陜西延安 716000；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院輸血科；陜西延安 716000)

肝硬化是臨床上一類以肝組織彌漫性纖維化為進(jìn)程的慢性常見性肝病，出血是其最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]，它是由于肝臟的合成功能下降，凝血因子的合成均明顯減少，導(dǎo)致患者凝血功能紊亂，誘發(fā)凝血時(shí)間延長及發(fā)生出血傾向。在我國病毒性肝硬化占絕大多數(shù)，肝臟為機(jī)體產(chǎn)生凝血因子的重要器官，機(jī)體凝血功能的變化與肝臟損傷的關(guān)系在臨床研究逐漸引起研究人員的關(guān)注。本研究回顧性分析延安大學(xué)附屬醫(yī)院住院的病毒性肝硬化患者輸注血漿前后凝血功能的變化情況，旨在研究病毒性肝硬化患者輸注血漿后凝血功能的改善情況。

1.材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年6月～2016年6月延安大學(xué)附屬醫(yī)院所有首次輸注血漿的住院病毒性肝硬化患者，分別來自感染科、消化科及其他科室共計(jì)86例，病毒性肝硬化患者按性別分組男性54例，女性32例；按年齡分組：<50歲23例，50～70歲11例，>70歲52例。病毒性肝硬化病例資料排除貧血干擾(男性、女性Hb均高于90 g/L)。所有患者均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，肝病學(xué)分會聯(lián)合制定的《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的相關(guān)診斷排除標(biāo)準(zhǔn)，排除黃疸、過敏性紫癜、未確診病例、基本資料不全等患者對本研究的干擾。

本次輸注所用新鮮冰凍血漿均由延安市中心血站提供，每袋血漿量110～300 ml，每次輸血集中在200～300 ml，為確保數(shù)據(jù)收集的可比性，規(guī)定每200 ml血漿計(jì)為輸注一人次，本調(diào)查研究中臨床指標(biāo)檢測集中在血漿輸注3天內(nèi)，輸注血漿量為200～600 ml。

1.2 儀器和試劑

1.2.1 儀器：Stago STA Compact全自動血凝分析儀、貝索全溫控檢測智能血漿解凍儀。

1.2.2 試劑：所有試劑、質(zhì)控品、定標(biāo)液均由Stago試劑公司配套提供。

1.3 方法 血凝檢測：采集靜脈血2 ml于枸櫞酸鈉抗凝劑的試管中，充分混勻。3 000 r/min離心15 min，采用STA Compact全自動血凝分析儀于2 h內(nèi)檢測得到結(jié)果。指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(D-D)。

2 結(jié)果

2.1 輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化 見表1。符合血漿輸注前后凝血功能標(biāo)準(zhǔn)的患者86例，輸注血漿后PT，APTT，F(xiàn)DP，D-D四項(xiàng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.00，4.46，7.07，8.27，均P<0.05)；TT，F(xiàn)IB兩項(xiàng)凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.78，1.16，均P>0.05)。

表1 輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化

2.2 不同性別輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化 見表2。符合血漿輸注前后凝血功能標(biāo)準(zhǔn)的患者86例，男性患者與女性患者的PT，APTT，F(xiàn)DP，D-D，TT和FIB六項(xiàng)凝血指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.65，1.45，1.69，1.34，1.28，0.99，均P>0.05)。

表2 不同性別輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化

2.3 不同年齡輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化 見表3。符合血漿輸注前后凝血功能標(biāo)準(zhǔn)的患者86例，不同年齡患者PT，APTT，F(xiàn)DP和D-D四項(xiàng)指標(biāo)輸注血漿前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=18.78，20.82，23.51，19.62，均P<0.05)；TT，F(xiàn)IB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.78，4.98，均P>0.05)。

表3 不同年齡輸注血漿前后凝血指標(biāo)變化水平

2.4 不同年齡段之間輸注血漿前后凝血指標(biāo)水平變化 <50歲和50～70歲年齡段比較Q=5.89(P<0.05)；<50歲和>70歲年齡段比較Q=9.72(P<0.05)；50～70歲和>70歲年齡段比較Q=4.84(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

病毒性肝硬化患者肝小葉纖維化形成假小葉，除凝血因子Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ和vWF外，其他凝血因子的合成均明顯減少，維持血漿膠體滲透壓的主要成分清蛋白的合成也明顯減少[2]，而血漿制品中富含的這些蛋白通過血漿輸注可以有效補(bǔ)充血液內(nèi)不足的凝血因子和蛋白，減輕了肝臟合成蛋白的負(fù)擔(dān)，可以有效幫助肝臟恢復(fù)其功能，因此輸注血漿成為病毒性肝硬化疾病治療必不可少的手段[3]。關(guān)于病毒性肝硬化疾病血漿輸注的適應(yīng)癥，首先考慮的是患者是否存在凝血因子偏少所致的凝血功能障礙，PT，APTT等凝血指標(biāo)變差時(shí)優(yōu)先考慮輸注血漿[4]。

PT反映凝血因子I，Ⅱ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ的含量或循環(huán)抗凝物質(zhì)存在，不僅是外源性凝血系統(tǒng)的試驗(yàn)指標(biāo)，也是反映肝臟合成儲備病變程度的重要指標(biāo)；APTT是對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)篩查最敏感的指標(biāo)；TT主要檢測血漿纖維蛋白原的反應(yīng)性；FIB的降低程度與維生素的攝取利用障礙密切相關(guān)，F(xiàn)IB即凝血因子I，是肝臟合成的一種急性反應(yīng)性蛋白，在輸注血漿后易受其他因素影響，而且FIB在肝損傷時(shí)明顯下降[5]，在一定程度上會影響肝素酶的合成，造成肝素滅活減少，是導(dǎo)致機(jī)體凝血功能障礙的原因之一；FDP可作為纖溶活性亢進(jìn)篩檢試驗(yàn)的指標(biāo)；D-D是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物，它是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，也是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物[6]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，在輸注血漿前，患者發(fā)生病毒性肝硬化時(shí)，使得患者的凝血因子減少，尤其是維生素K依賴性凝血因子(包括Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ因子)減少顯著，而PT反映的就是I，Ⅱ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ因子的變化情況，因而使得PT顯著延長，而在輸注血漿以后可以使得這些凝血因子得到進(jìn)一步的補(bǔ)充，從而顯著降低肝硬化患者的PT值。同樣，在肝硬化時(shí)患者的Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ，Ⅻ因子顯著減少，因而使APTT顯著延長，而在輸注血漿以后可以使得Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ，Ⅻ這些凝血因子得到進(jìn)一步的補(bǔ)充達(dá)到改善凝血功能的目的；病毒性肝硬化患者輸注血漿前后，TT，F(xiàn)IB兩指標(biāo)檢測結(jié)果的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其主要原因是：①血漿中肝素、類肝素物質(zhì)蓄積[7]、低(無)纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血病(纖維蛋白原機(jī)能不良血癥)；②原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎等。這表明適當(dāng)?shù)难獫{輸注可以改善凝血功能，血漿還能有效補(bǔ)充患者的細(xì)胞因子，而且血漿輸注在一定程度上會使得患者的生理指標(biāo)得到改善[8～10]。

本次研究表明，病毒性肝硬化患者的FDP和D-D會顯著增高，其主要原因可能是：①當(dāng)肝臟受損，肝細(xì)胞滅活組織型纖溶酶原激活物的能力下降，使得纖溶酶原激活抑制物含量減低，肝臟合成的α2-纖溶酶抑制物也相應(yīng)減少，纖溶酶的兩大抑制物減少后致使纖溶酶活性增強(qiáng)[11]，呈現(xiàn)纖溶亢進(jìn)的現(xiàn)象；②病毒性肝硬化患者的肝臟單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損，使其不能及時(shí)清除激活凝血因子和其他促凝血活性物質(zhì)，使得凝血功能下降；③病毒性肝硬化患者肝細(xì)胞大量破壞使得組織因子釋放進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而激活外源凝血系統(tǒng)；④病毒性肝硬化患者其肝血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，釋放大量纖溶酶激活物，而其肝臟的清除能力下降，造成FDP和D-D的增高。

研究結(jié)果顯示，不同性別輸注血漿后，在檢測過程中發(fā)現(xiàn)男性和女性輸注血漿后凝血功能改善無明顯的差異，本結(jié)論與黃鶴等[12]人研究的結(jié)論相一致。不同年齡段輸注血漿后在檢測過程中發(fā)現(xiàn)<50歲輸注血漿后凝血功能改善較50～70歲和>70歲有明顯的差異，這可能與患者的自身造血功能、肝臟功能、自身血管情況等多種自身因素有關(guān)，本結(jié)論與王冬梅等[13]人研究的結(jié)論相一致。

綜上所述：合理輸注血漿可以明顯改善PT，APTT，D-D和FDP四項(xiàng)凝血指標(biāo)，這些指標(biāo)可以作為病毒性肝硬化較為敏感和特異的指標(biāo)。同樣對凝血指標(biāo)的檢測可以為臨床大夫在輸注血漿治療患者提供更重要的價(jià)值，這必將有助于病毒性肝硬化患者的早期治療與康復(fù)。