賀濤

生物醫(yī)學界正在以壓倒性的態(tài)勢，抨擊南方科技大學副教授賀建奎主持的這項人體實驗——聯合基因編輯技術和試管嬰兒技術，露露和娜娜誕生。

這對雙胞胎天生具有抵抗艾滋病毒感染的能力，據稱是利用CRISPR-Cas9技術修改了一個關鍵基因（CCR5）。從風險收益比、安全性和醫(yī)學倫理等多維度看，這都是一項禁不起推敲的研究。著名生命倫理學家邱仁宗有句形象的評價，“使用基因編輯做這個事情像是高射炮打蚊子?！?/p>

在網絡上，妖魔化基因編輯技術的苗頭隨風而起。比如，“被基因編輯的兩個女嬰已經不再是人類”“呼吁對兩個嬰兒執(zhí)行安樂死”等言論大有市場。

賀建奎的冒進行為，致使基因編輯技術受累，臨床應用必然將更加曲折。不過，這難以阻擋基因編輯技術幫助人類對抗嚴重的遺傳性疾病。

在美國路易斯威爾大學生育中心主任孟勵看來，CRISPR-Cas9叩響了人類輔助生殖技術的大門，如何看待、接納和扶持這一新興技術考驗全人類的智慧。

尚不完美的基因“魔剪”

賀建奎用來修改基因的工具，正是近年來生物科研界大熱的CRISPR-Cas9技術。

這一技術就像剪刀，可以切割DNA鏈。

要知道在2012年6月，第一篇相關研究論文才發(fā)表，首次證明該技術不但可以在體外切割任何DNA鏈，并指出在活細胞中具有修改基因的能力。

全球的研究人員都沸騰了，嘗試利用它準確地切掉目標基因，插入新的基因，在老鼠、斑馬魚、細菌、果蠅、酵母、線蟲和農作物細胞上一一得到驗證，激活或抑制各種目標基因。最終，人類體細胞的基因編輯也成功了。

這個操作過程如此簡單，以至于任何一間分子生物學實驗室都可以迅速掌握，看起來不存在技術門檻。

僅從邏輯上看，將這把編輯基因的魔術“剪刀”，用在人類自身，這個想法簡單而自然。這時輔助生殖技術——試管嬰兒技術已經在很多醫(yī)院成熟應用，將兩項技術結合豈不美妙？

露露和娜娜正是CRISPR-Cas9和試管嬰兒技術組合的試用者。

試管嬰兒，采用人工方法讓卵細胞和精子在體外受精;然后“魔剪”登場，把Cas9蛋白和特定的引導序列，用5微米、約頭發(fā)二十分之一細的針注射到還處于單細胞的受精卵里，對CCR5基因進行修改，該基因是HIV病毒入侵人體細胞的主要輔助受體之一;接下來是早期胚胎發(fā)育，隨后移植到母體子宮內著床并發(fā)育成胎兒。

這一做法受到科學界的質疑，原因在于，CRISPR-Cas9在技術層面還有兩大短板，就是難以避免脫靶效應和細胞嵌合。

首先是脫靶效應。CRISPR-Cas9在對目標基因進行編輯時，有可能發(fā)生打不中靶子，想修剪的基因沒有按計劃被修剪，反而擊中了目標之外的其他靶點，把不在計劃中的基因給修剪了，從而可能誘發(fā)另外的基因突變。

科學家們擔心，意外的脫靶，輕則導致預期的結果無法實現，重則引發(fā)細胞喪失功能、甚至癌變。

11月28日，賀建奎在第二屆人類基因組編輯國際峰會的分論壇展示實驗數據時提到，雖然基因測序發(fā)現了一個潛在的脫靶效應，但是距離其他的基因都很遠，“之前我們發(fā)現過這個問題，也告訴過嬰兒的父母”。

最終，受試夫妻還是決定生下孩子。賀建奎稱，嬰兒出生后，各種檢測并未顯示任何脫靶現象。

細胞嵌合是另一大難題。

基因編輯工具進入受精卵后，不會馬上工作，要經過一段時間的準備，當基因編輯正式啟動時，胚胎可能進入四細胞期甚至分裂為更多細胞，這就造成有些細胞可能躲過“剪刀”，而得到編輯的細胞也可能存在多種編輯結果，從而形成細胞水平的嵌合體。結果仍然可能會出現病變細胞，導致不可預測的后果。

賀建奎宣稱，在更早期的微注射，即對單細胞的受精卵進行編輯，能夠減少嵌合的發(fā)生。但他在報告中并未披露“嵌合率”的數據。

中科院遺傳與發(fā)育研究所高級工程師姜韜告訴《財經》記者，從理論來看，賀建奎團隊的設計可能有助于減少嵌合體的發(fā)生，但應該公布更多的過程監(jiān)控數據。

盡管科幻電影《機械之心》已經展示了基因編輯后變得優(yōu)秀的人類，但現實中，全球的科學家目前都難以評估，被改變基因后會對人類產生什么影響。

胚胎基因編輯后的臨床風險評估復雜且困難。比如，內細胞團中可能存在的細胞嵌合，難以檢測出來，可能無法百分之百防止某些遺傳疾病在后代發(fā)生。以至于基因編輯嬰兒出生后，在兒童期甚至成年期后，可能仍然受到遺傳疾病的影響。

由于在胚胎中基因編輯，會被世世代代地遺傳下去，Nature雜志曾如此評價，可能會對下一代產生無法預計的影響。研究者目前唯一能做的是，應用于臨床的前置條件，就是要盡最大可能降低這種風險。

盡管賀建奎宣稱，誕生于11月的露露和娜娜，具有天然抵抗艾滋病的能力。但潛在的問題可能要過很多年才會顯現出來。

賀建奎也表示，會持續(xù)跟蹤，以評估效果，包括一系列血液樣本分析。當她們滿18歲，如她們同意，將會得到賀建奎團隊的持續(xù)監(jiān)測和支持。

如何看緊這把“魔剪”

正因為基因編輯技術的強大，及安全性風險的不確定性，使其格外需要科學界善用。

包括中國政府在內的許多國家政府都有嚴格的規(guī)定，只允許開展胚胎基因編輯的基礎研究，保留基因編輯過的胚胎不能超過14天，尤其不能植入子宮發(fā)育生產，試驗后的樣本也必須完全銷毀。

中國科學院干細胞與生殖生物學國家重點實驗室研究員王宇對《財經》記者分析，基因編輯用于體細胞代表了基因治療領域的一個技術趨勢，目前已經有臨床試驗在開展。對于安全性的隱患，科學界也在努力地通過改進升級技術系統來解決。

在業(yè)內專家眼中，賀建奎團隊犯的另一個錯誤在于，出于預防性目的對胚胎進行基因編輯。

現在全球多個實驗室將基因編輯研究主要放在兩個方向：一種是針對人類目前無法使用正常醫(yī)療手段治療的先天基因缺陷導致的疾病。

科研人員已經發(fā)現超過600個由于單基因突變導致的遺傳病，這些突變基因會導致某些先天缺陷，而這些遺傳缺陷無法通過現有醫(yī)療手段避免甚至治療，這就需要通過基因編輯手段，更改調整人類基因，達到治療目的。

美國一家名為Sangamo的基因治療公司，正在用一種類似的基因編輯技術去編輯血液細胞中的CCR5，用來治療艾滋病，目前處于臨床二期。王宇說，這樣的工作才是真正的推動領域的進步。

另一種就是賀建奎團隊做的預防性基因編輯，通過對胚胎進行基因編輯，消除未來患某一種病的可能。

這種研究方向存在比較大的爭議。據姜韜介紹，主要爭議問題在于這種醫(yī)療方法的論證不充分，在與藥物手段對比、必要性論證，以及可遺傳的改變合理性論證等方面還有待完善證據。

這種研究思路往下延伸，會發(fā)展為以非醫(yī)學必要的、改善非病理性性狀的基因編輯，業(yè)內稱之為基因增強，這是令人擔憂的趨勢，它可能被用于諸如定制超級嬰兒的用途。

賀建奎團隊的研究，可能給未來基因編輯技術的臨床應用埋下了一顆定時炸彈，因為很多人擔心，這項技術會導致巨大的不公平，讓富人受益，窮人吃虧，必然走向技術的反對陣營。

11月28日，賀建奎說，“我反對使用基因編輯做任何生理上的增強?！钡诤芏鄻I(yè)內人士看來，賀建奎團隊做的就是增強性研究。邱仁宗就表示，賀建奎做的是生殖細胞基因組強化，這個操作是倫理上最難以接受的一種。

實際上，增強那些所謂的“好基因”，要比修改那些致病的“壞基因”，難度大得多。

根據已有研究，科學家只能確認部分致病或導致先天生理缺陷的基因，也就是“壞基因”，通過基因編輯糾正過來，使其改邪歸正，這是比較簡單的技術。

對于什么是“好基因”，科學家卻知之甚少。盡管出于對長壽的渴求，在人類的歷史長河中已出現數不清的極端行為，但至今哪些基因可以掌控壽命，科學家還沒搞明白，拿著基因剪刀，也不知從何下手。

即使通過技術手段增強了某些基因的某些能力，它也可能帶來其他方面的負面影響。比如短腿的臘腸狗，是由于基因組中增加了一個生長因子的基因拷貝，而不是減少了。目前，科學家還沒有能力預測，再引入一個機體原有拷貝的基因或增強某個基因的表達強度，會給生長發(fā)育帶來怎樣的影響。

在姜韜看來，如果有一天基因編輯技術被大規(guī)模應用于人類輔助生殖，一定是優(yōu)先改變通過正常醫(yī)療手段無法治療的遺傳疾病。