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(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，2.肝膽胰外科，遼寧 大連 116023)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)患者死亡率較高，對(duì)于符合BCLC分期B期的HCC患者，TACE是應(yīng)用最廣泛的姑息性治療手段。在腫瘤相關(guān)炎癥背景下，TACE可造成腫瘤組織缺血缺氧狀態(tài)，形成局部損傷，激活大量炎癥細(xì)胞并釋放炎癥因子，腫瘤周圍進(jìn)一步出現(xiàn)炎癥微環(huán)境，形成炎癥級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)[1-2]。近年來(lái)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)評(píng)價(jià)TACE預(yù)后的價(jià)值受到關(guān)注，已有研究[3]證實(shí)術(shù)前較高的NLR和PLR與HCC患者不良預(yù)后有關(guān)，但關(guān)于NLR和PLR在TACE前后動(dòng)態(tài)變化及意義的研究較少。本文回顧性分析接受TACE治療的95例BCLC分期B期HCC患者的臨床資料，探討TACE前后NLR和PLR變化對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月—2015年12月在我院確診并接受TACE序貫治療的BCLC分期B期HCC患者95例，男84例，女11例，年齡37～70歲，平均(54.1±13.2)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受手術(shù)切除、消融、粒子植入或靶向藥物等治療；合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2TACE治療 采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，使用5F肝管插管至腹腔動(dòng)脈、肝動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈并造影，觀察腫瘤大小、密度、供血、有無(wú)肝動(dòng)靜脈瘺等以及門(mén)靜脈顯影情況。以微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管灌注奧沙利鉑、羥喜樹(shù)堿，并注入吡柔比星+罌粟乙碘油乳化液栓塞腫瘤動(dòng)脈。根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、位置和肝功能情況調(diào)整碘油和化療藥用量，碘油栓塞后腫瘤供血?jiǎng)用}分流量仍較大時(shí)，加用栓塞顆粒和明膠海綿。術(shù)后給予保肝、止吐、抑酸等治療。TACE后1～3個(gè)月復(fù)查，視患者綜合情況決定再次TACE治療的時(shí)間。總生存期(overall survival， OS)為首次TACE治療當(dāng)日至末次隨訪或患者死亡的時(shí)間間隔。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 于術(shù)前及術(shù)后3天、1個(gè)月測(cè)量患者血常規(guī)、肝腎功能和甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)情況，記錄患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell, WBC)、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet, PLT)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil, NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte, LYMPH)、血紅蛋白(hemoglobin, HGB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)和白蛋白(albumin, ALB)，并計(jì)算NLR、PLR值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。繪制術(shù)前、術(shù)后3天NLR、PLR預(yù)測(cè)TACE后HCC患者預(yù)后的ROC曲線，依據(jù)約登指數(shù)將患者分為不同NLR、PLR組。2組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。不同時(shí)間點(diǎn)NLR、PLR值的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析，兩兩時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。生存時(shí)間以中位數(shù)表示，2組間生存時(shí)間的比較采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。生存分析中采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型獲得TACE治療HCC(BCLC分期B期)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究隨訪截止于2017年12月31日，95例HCC患者中，73例(73/95,76.84%)死亡，22例(22/95,23.16%)存活。

2.1術(shù)前NLR、PLR與患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系 術(shù)前NLR預(yù)測(cè)TACE后患者預(yù)后的界值為2.51(圖1)，故將患者分為NLR<2.51組和NLR≥2.51組；術(shù)前PLR預(yù)測(cè)TACE后患者預(yù)后的界值為96.84，故將患者分為PLR<96.84組和PLR≥96.84組。術(shù)前各指標(biāo)在不同NLR、PLR分組的比較見(jiàn)表1、2。

表1 不同NLR分組術(shù)前各指標(biāo)的比較(例)

表2 不同PLR分組術(shù)前各指標(biāo)的比較(例)

注：PLT在PLR不同組別間差異比較使用Fisher精確檢驗(yàn)

2.2不同時(shí)間點(diǎn)NLR、PLR的變化情況 術(shù)后3天NLR水平較術(shù)前升高(P<0.05)，術(shù)后1個(gè)月NLR水平較術(shù)后3天降低(P<0.05)，且接近術(shù)前NLR水平(P=0.28)。術(shù)后3天PLR水平較術(shù)前降低(P<0.05)，術(shù)后1個(gè)月PLR水平較術(shù)后3天升高(P<0.05)，且升至與術(shù)前PLR水平相近水平(P=0.38),見(jiàn)表3。

2.3術(shù)前、術(shù)后3天NLR及PLR與生存時(shí)間的關(guān)系 術(shù)前NLR≥2.51組中位OS短于NLR<2.51組(13.4個(gè)月vs 26.83個(gè)月;Z=5.24，P<0.05,圖2)；術(shù)前PLR≥96.84組中位OS短于PLR<96.84組(17.27個(gè)月 vs 28.83個(gè)月；Z=3.06，P=0.05，圖3)。術(shù)后3天ROC曲線中NRL界值取5.17(圖1)，將患者分為NRL≥5.17、<5.17組，術(shù)后3天NRL≥5.17組中位OS短于NLR<5.17組(15.20個(gè)月 vs 25.07個(gè)月;Z=3.32，P<0.05，圖4)。術(shù)后3天ROC曲線中PLR界值取100.65，將患者分為PLR≥100.65組、<100.65組，術(shù)后3天PLR≥100.65組中位OS短于PLR<100.65組(14.87個(gè)月 vs 25.07個(gè)月；Z=3.54，P<0.05，圖5)。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)NLR、PLR的比較(±s)

表3 不同時(shí)間點(diǎn)NLR、PLR的比較(±s)

時(shí)間 NLRPLP術(shù)前2.73±1.26130.92±52.64術(shù)后3天5.43±2.81111.79±39.80術(shù)后1個(gè)月2.83±1.37126.06±57.38F值52.3554.865P值<0.05<0.05

圖1術(shù)前、術(shù)后3天NLR和PLR預(yù)測(cè)TACE后HCC患者預(yù)后的 ROC曲線圖2接受TACE治療的HCC患者術(shù)前NLR相關(guān)生存分析圖3接受TACE治療的HCC患者術(shù)前PLR相關(guān)生存分析圖4接受TACE治療的HCC患者術(shù)后3天NLR相關(guān)生存分析圖5接受TACE治療的HCC患者術(shù)后3天PLR相關(guān)生存分析

表4 HCC患者TACE治療后生存期單因素和多因素分析

2.4影響TACE后HCC患者預(yù)后的因素 單因素分析顯示，術(shù)前NLR值和PLR值、術(shù)后3天NLR值和PLR值、腫瘤最大徑、AFP水平、AST水平、TBIL水平和ALB水平對(duì)經(jīng)TACE治療的HCC患者預(yù)后有影響(P<0.05)。多因素分析顯示，術(shù)前NLR水平、腫瘤最大徑、AFP水平、AST水平、ALB水平是影響TACE治療HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

原發(fā)性腫瘤周圍較高的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)可以作為腫瘤預(yù)后較好的標(biāo)志[4]。作為腫瘤微環(huán)境中重要的炎性因子，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞均對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程起調(diào)節(jié)作用，正常情況下中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞所代表的腫瘤炎癥反應(yīng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)，機(jī)體促瘤炎癥反應(yīng)相對(duì)增強(qiáng)時(shí)NLR升高，反之，則說(shuō)明機(jī)體抗瘤炎癥反應(yīng)相對(duì)增強(qiáng)。已有研究[5]證實(shí)，NLR是原發(fā)性胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與中性粒細(xì)胞一樣，血小板可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等炎癥因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化與增殖[6],故PLR也可反映機(jī)體腫瘤炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)。

本研究中TACE后3天NLR值較術(shù)前升高，可能原因如下：①術(shù)后短時(shí)間內(nèi)因化療藥物對(duì)機(jī)體造成免疫抑制狀態(tài)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值下降，中性粒細(xì)胞相對(duì)增多；②NLR可能與TACE造成的機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[6]；③NLR既可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)，又可反映機(jī)體的自我修復(fù)過(guò)程，故術(shù)后NLR值升高可能與自我修復(fù)異常有關(guān)[7]。術(shù)后1個(gè)月NLR值降至術(shù)前水平，可能是機(jī)體淋巴細(xì)胞回升，或腫瘤細(xì)胞壞死減少，腫瘤炎癥狀態(tài)向抗腫瘤方向移動(dòng)所致。此外，本研究結(jié)果還提示，2次TACE治療之間應(yīng)至少間隔1個(gè)月，因?yàn)門(mén)ACE后1周內(nèi)血小板會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性降低[8]，且術(shù)后3天血小板降低幅度大于淋巴細(xì)胞降低幅度，導(dǎo)致PLR值降低，本研究術(shù)后3天PLR較術(shù)前出現(xiàn)下降，術(shù)后1個(gè)月回升到術(shù)前基線附近。

在影響預(yù)后的因素方面，本研究結(jié)果與既往研究[9-10]基本一致，其中腫瘤直徑和AFP水平是被HCC診療規(guī)范[11]確認(rèn)的影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要因素。但有研究[12]報(bào)道，術(shù)前較高的PLR值是TACE治療HCC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究不同，可能與研究對(duì)象不同及本研究樣本量較少有關(guān)。本研究TACE術(shù)前、術(shù)后3天高NLR組及高PLR組的OS均明顯短于低值組。既往研究[13]認(rèn)為T(mén)ACE后PLR與OS無(wú)關(guān)，本研究結(jié)果與之不同，可能與本研究排除了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、可疑轉(zhuǎn)移病例及原發(fā)性高血壓、糖尿病等對(duì)研究結(jié)果可能有影響的病例有關(guān)。

綜上所述，TACE前后NLR、PLR與HCC患者預(yù)后有關(guān)，術(shù)前較高的NLR往往提示預(yù)后較差，是TACE治療HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR和PLR通過(guò)血常規(guī)檢查簡(jiǎn)單計(jì)算即可獲得，具有高效、經(jīng)濟(jì)、快捷的特點(diǎn)，對(duì)于評(píng)價(jià)TACE后HCC患者預(yù)后有很高的臨床價(jià)值。