梁羽飛 任月芳 萬擇秋 胡慶偉 董婕 張慧英

甲氨喋呤是異位妊娠保守治療的一線用藥，其在異位妊娠保守治療中的作用已得到臨床證實(shí)[1-2]。但甲氨蝶呤有一定的毒副反應(yīng)，同時部分患者治療過程中存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，因此采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档投靖狈磻?yīng)發(fā)生率，減輕患者的損傷十分必要。本文通過對使用甲氨喋呤的患者進(jìn)行改良式靜脈水化治療，觀察其毒副反應(yīng)的發(fā)生情況及異位妊娠的治療效果,現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年12月至2016年12月在湖州市婦幼保健院診斷為異位妊娠的患者120例，均有保守治療的意愿，納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》關(guān)于異位妊娠的診斷），入院時血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）含量＜3 000mU/ml；（2）生命體征平穩(wěn)且有生育要求，愿意接受保守治療的患者；（3）患者無明顯腹腔出血，既往無重大疾病，無肝腎功能不全，粒細(xì)胞及WBC、Hb、PLT均在正常范圍，對治療藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時血清hCG含量≥3 000mU/ml；有明顯腹腔出血且生命體征不平穩(wěn)；有甲氨蝶呤使用禁忌證；宮內(nèi)妊娠合并宮外妊娠；非輸卵管妊娠（如卵巢妊娠、腹腔妊娠）；治療后7d內(nèi)改行手術(shù)治療者；患者拒絕參與。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，治療前均與患者簽訂知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為水化組和對照組，每組60例，兩組患者年齡、體重、血hCG值、輸卵管妊娠包塊大小、治療前血WBC、血肌酐比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有患者給予甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；規(guī)格：1g×1支）肌肉注射，分次給藥，0.4mg/kg，1次/d，共 5次，治療后第4天復(fù)查血hCG，治療后第7天復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)及血hCG。水化組采用改良式靜脈水化，即在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良，其水化量為1 500ml/d，共3d，水化液體為：0.9%氯化鈉溶液500ml，平衡液500ml，5%葡萄糖液500ml（合并糖尿病患者5%葡萄糖液中加入胰島素6U靜脈滴注）；對照組不采用改良式靜脈水化。其余醫(yī)療及護(hù)理兩組相同。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療7d后毒副反應(yīng)的發(fā)生情況，毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察，達(dá)到Ⅰ°以上者作為統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)，包括口腔炎、腹瀉、嘔吐、皮膚病變、Hb降低、WBC降低、ALT升高。同時觀察兩組異位妊娠保守治療的效果，療效標(biāo)準(zhǔn)：15d內(nèi)（1）有效:腹痛、腹部不適等臨床癥狀消失，血清hCG含量降到正常范圍以內(nèi)，B超顯示異位妊娠灶消失或縮?。唬?）無效:腹痛加劇，血清hCG含量持續(xù)升高，B超顯示異位妊娠灶擴(kuò)大或無改變，需進(jìn)一步手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療7d后毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表2。

表2 兩組治療7d后毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

由表2可見，水化組口腔炎、嘔吐、皮膚病變、WBC減少及ALT升高發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組治療后血hCG比較 水化組治療4d后血hCG 595.5（357.5，1 019.5）mmol/L，對照組 445.5（259.0，769.0）mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；水化組治療 7d 后血 hCG 125.5（76.5，270.0）mmol/L，對照組144.5（64.5，272.0）mmol/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組保守治療效果比較 水化組有效52例，無效8例，總有效率86.70%，對照組有效53例，無效7例，總有效率88.30%，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

異位妊娠的藥物保守治療為未生育、希望保留輸卵管患者的首選，治療異位妊娠的藥物包括甲氨蝶呤、氯化鉀、高滲糖水、米非司酮、天花粉和中藥制劑等，目前只有甲氨蝶呤被廣受關(guān)注且為異位妊娠保守的一線用藥[3]。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，其進(jìn)入細(xì)胞后在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下，形成長鏈的甲氨蝶呤聚谷氨酸鹽（MTX-PG）。甲氨蝶呤與MTX-PG以競爭方式抑制四氫葉酸合成，影響葉酸和蛋白質(zhì)的合成[4]。在治療異位妊娠中其機(jī)制是抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收[5]。

甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效已得到了臨床的認(rèn)可，但是隨著血液甲氨蝶呤濃度的增加,其毒副反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度也明顯增加[6]。甲氨蝶呤產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因是甲氨蝶呤在組織中蓄積,形成很高的細(xì)胞濃度,引起直接毒性損傷和免疫介導(dǎo)損傷。雖然相比甲氨蝶呤治療惡性腫瘤疾病，異位妊娠保守治療使用甲氨蝶呤的劑量相對較小，但在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠時發(fā)現(xiàn)其仍存在較多的毒副反應(yīng)，常見的有黏膜損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、發(fā)熱、感染、皮疹等[7-8]。而部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，文獻(xiàn)報道1例腎功能不全需透析的異位妊娠患者常規(guī)劑量甲氨蝶呤（50mg/m2）治療后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、呼吸窘迫綜合征、腸管缺血，最后死亡[9]。因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視并預(yù)防甲氨蝶呤治療異位妊娠產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。臨床常見的預(yù)防方法有多飲水、進(jìn)食富含維生素的食物及四氫葉酸解救等。王軼睿等[10]報道甲氨蝶呤的毒副反應(yīng)與其用量的相關(guān)性最高，而影響用量的主要因素為體重。文獻(xiàn)報道為降低毒副反應(yīng)可使用米非司酮配伍甲氨蝶呤來降低甲氨蝶呤的使用劑量，進(jìn)而減少甲氨蝶呤在體內(nèi)的細(xì)胞濃度[11-12]。臨床上也使用堿化及適當(dāng)?shù)乃臍淙~酸鈣（CF）來降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。然而CF作為一種四氫葉酸類似物，其可以越過甲氨蝶呤阻斷的部位，使DNA及蛋白質(zhì)的合成正常進(jìn)行，從而對正常細(xì)胞起到解救作用，但在另一個方面也解救了甲氨蝶呤對滋養(yǎng)層細(xì)胞的抑制和破壞作用，因此應(yīng)避免過多的CF解救[13]。在有條件的醫(yī)院可監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度，而一些基層醫(yī)院無法常規(guī)開展此項(xiàng)目，但可以通過靜脈水化的方法來降低或減輕甲氨蝶呤的毒副反應(yīng)。甲氨蝶呤治療時對肝細(xì)胞有直接毒性反應(yīng)，加上其本身具有腎毒性，如果不能給予充分的水化，加速藥物排泄，血清濃度則會逐漸增高，細(xì)胞內(nèi)甲氨蝶呤濃度高，毒副反應(yīng)發(fā)生率較高[14]，充分的水化[3 000ml/（m2·d）]可增加尿量及藥物的排泄，降低甲氨蝶呤血液濃度，減少甲氨蝶呤在腺上皮的積聚，從而減少毒性反應(yīng)[15]。本研究結(jié)合婦產(chǎn)科及血液科臨床經(jīng)驗(yàn)采用改良式靜脈水化治療（水化量為1 500ml/d，共3d），降低甲氨蝶呤在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而達(dá)到減輕毒副反應(yīng)的效果[16]，本研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤治療后7d毒副反應(yīng)發(fā)生情況水化組低于對照組。在靜脈水化過程中，需要注意患者尿量及心功能情況，防止出現(xiàn)心力衰竭，尿量在2 000ml/d以上相對安全[17-18]，有條件的醫(yī)院可檢測B型利鈉肽（BNP）來判斷是否出現(xiàn)心力衰竭[19-20]。介于異位妊娠使用甲氨蝶呤的劑量相對惡性腫瘤的劑量低，出現(xiàn)毒副反應(yīng)風(fēng)險相對較低，同時為防止出現(xiàn)心力衰竭，筆者對常規(guī)化療水化的方案進(jìn)行了改良，但對于水化的量、療程及使用時機(jī)，仍有值得討論的地方，最理想水化方案為使用最少的水化量，達(dá)到降低毒副反應(yīng)效果的同時不影響甲氨蝶呤的治療效果且對患者的其他器官不產(chǎn)生額外影響。

本研究雖然兩組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可以看出對照組總有效率高于水化組，即使甲氨蝶呤保守治療后7d兩組血hCG值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療后4d對照組血hCG平均值低于水化組，因此還需要更大樣本的數(shù)據(jù)明確改良式靜脈水化及無改良式靜脈水化治療的療效差異。

對于異位妊娠甲氨蝶呤保守治療出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，除了靜脈水化、堿化尿液、CF解毒等治療措施外，仍需要對癥治療，出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常時可進(jìn)行二聯(lián)護(hù)肝，同時需警惕在治療毒副反應(yīng)中其他藥物對肝臟功能的影響，如抗生素、抗真菌藥物等。當(dāng)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時可使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液升粒細(xì)胞治療[21]?？谇火つぱ鬃⒁獗３挚谇恍l(wèi)生，減少刺激性食物的攝入，魏亭亭等[22]報道CF合劑含漱液對口腔潰瘍的護(hù)理效果較好。