劉 陽，孟 靜，周 濤，王會(huì)祥

血管瘤常見于嬰幼兒階段，屬于先天性良性腫瘤，在1歲以內(nèi)的嬰幼兒中血管瘤的患病率約為4%～10%[1]。血管瘤根據(jù)1996年國際血管異常研究學(xué)會(huì)分類可分為血管瘤與脈管畸形，其中血管瘤是由病灶處血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖所引發(fā)，有明顯的增生期與退化期，多數(shù)能自行消退。但仍有部分血管瘤可隨患兒年齡增長而持續(xù)增大，乃至引發(fā)畸形或?qū)ι砉δ墚a(chǎn)生不良影響，影響患兒預(yù)后[2]。此外，對(duì)于生長在顏面部、體表的血管瘤還可導(dǎo)致面容缺陷，影響患兒的身心健康，因此早期采取有效的治療措施至關(guān)重要[3]。臨床對(duì)其治療主要采取的是輻射、口服藥物、局部注射及手術(shù)治療等，其中核素90Sr-90Y敷貼治療是目前最常用的有效治療手段之一，其可直接作用于瘤體，促使血管閉合[4]。研究發(fā)現(xiàn)，與皮質(zhì)類固醇激素相比，普萘洛爾在嬰幼兒皮膚血管瘤的治療上療效更好，尤其對(duì)于嚴(yán)重、體積大的血管瘤療效突出[5]。為進(jìn)一步探討核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾聯(lián)合使用在嬰幼兒皮膚血管瘤中的應(yīng)用價(jià)值，本研究對(duì)我院收治的嬰幼兒皮膚血管瘤患兒采用了核素90Sr-90Y敷貼聯(lián)合鹽酸普萘洛爾治療，并與單用核素90Sr-90Y敷貼治療進(jìn)行了對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2010年2月至2016年8月我院收治的92例嬰幼兒皮膚血管瘤患兒，根據(jù)患兒的入院順序做編號(hào)，采取隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組46例。觀察組：男18例，女28例；年齡(6.52±2.53)個(gè)月；體質(zhì)量4～11(7.67±2.83) kg；病變類型為鮮紅斑痣7例，草莓狀血管瘤27例，海綿狀血管瘤12例；病變部位：頭面部22例，四肢16例，軀干8例;血管瘤面積<20 cm236例，血管瘤面積≥20 cm210例。對(duì)照組男16例，女30例；年齡(6.36±2.22)個(gè)月；體質(zhì)量(7.55±2.23) kg；病變類型為鮮紅斑痣9例，草莓狀血管瘤26例，海綿狀血管瘤11例；病變部位：頭面部23例，四肢17例，軀干6例;血管瘤面積<20 cm239例血管瘤面積≥20 cm27例。兩組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《臨床皮膚病學(xué)》[6]中關(guān)于嬰幼兒皮膚血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病史、CT或B超檢查、臨床表現(xiàn)等確診；②年齡≤12個(gè)月；③增生期血管瘤，近期生長迅速；④肝腎功能、血常規(guī)、空腹血糖、甲狀腺激素等無明顯異常；⑤入組前未接受過其他治療；⑥患兒家長簽署知情同意書；⑦研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并急性上呼吸道感染、支氣管哮喘、支氣管炎、心力衰竭、心源性休克、竇性心動(dòng)過緩、腹瀉、糖尿病等；②合并嚴(yán)重心肺肝腎功能異常、心血管系統(tǒng)疾病、先天性心臟病；③患兒家長不愿配合此次研究；④普萘洛爾使用禁忌證。

1.4方法兩組均給予核素90Sr-90Y敷貼治療，90Sr-90Y敷貼器由中國原子能科學(xué)研究院同位素研究所生產(chǎn)，活性區(qū)尺寸為20 mm×20 mm。治療前先測血常規(guī)，正常方能進(jìn)行核素90Sr-90Y敷貼治療。僅暴露患處，玻璃紙覆蓋在患處表面，周圍皮膚以鉛皮覆蓋好。將90Sr-90Y敷貼器敷貼在血管瘤表面進(jìn)行照射，若瘤體最長徑>敷貼器有效直徑，于瘤體表面勾畫適量和敷貼器相同面積的方格，再逐一照射治療，以確保輻射劑量均勻。對(duì)生長迅速的血管瘤，照射范圍延伸至瘤體邊緣0.5～1.0 cm。血管瘤面積<20 cm2者，每日照射1次，每次劑量為2～2.4 Gy，照射5 d為1個(gè)療程；血管瘤面積≥20 cm2者，每日照射1次，每次劑量為1～1.2 Gy，照射10 d為1個(gè)療程。若瘤體消退不予再次治療，并定期觀察；若瘤體尚未明顯消退，于第1個(gè)療程完成后3個(gè)月做第2個(gè)療程照射治療，總療程最多2個(gè)。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合給予鹽酸普萘洛爾(汕頭金石制藥總廠，批號(hào)131123和151017，規(guī)格每片10 mg)治療，每日早晚8點(diǎn)給藥1次，給藥劑量依據(jù)患兒體質(zhì)量決定。第1天給藥劑量為0.5 mg·kg-1，第2天為0.75 mg·kg-1，第3天及以后為1 mg·kg-1。療程為4～8個(gè)月，以瘤體消失且無反彈，或服藥滿8個(gè)月作為停止用藥指征。鹽酸普萘洛爾治療過程中需對(duì)血管瘤質(zhì)地、顏色及大小等進(jìn)行觀察，并觀察患兒食欲、精神及睡眠狀況，是否有胃腸道反應(yīng)等，并根據(jù)上述情況進(jìn)行及時(shí)對(duì)癥處理。

1.5療效評(píng)定于治療開始后8個(gè)月對(duì)兩組患兒進(jìn)行療效評(píng)估。痊愈：血管瘤消失，且皮膚顏色基本恢復(fù)正常，或僅有少許痕跡遺留；有效：血管瘤面積縮小>50%，并停止生長，病灶蒼白或扁平，有少量痕跡遺留，病灶周圍可留存少量蜘蛛網(wǎng)狀或點(diǎn)狀血管擴(kuò)張；無效：血管瘤無明顯變化，或病灶持續(xù)發(fā)展或擴(kuò)張。以痊愈率+有效率=總有效率。

1.6觀察指標(biāo)分別于治療前、治療開始后8個(gè)月抽取靜脈血置于抗凝管中，離心后吸取血漿，隨后放置于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待測。采取酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定血漿血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)水平。同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.7統(tǒng)計(jì)分析采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)做處理，計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較觀察組經(jīng)治療后痊愈18例，有效28例，總有效率達(dá)100%(46/46)，與對(duì)照組84.78%(39/46)相比顯著升高(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后VEGF、bFGF水平比較治療開始后8個(gè)月兩組血漿VEGF、bFGF水平均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組降低更明顯(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較(n=46) 例(%)

表2 兩組治療前后VEGF、bFGF水平比較 pg·mL-1

注：①兩組治療前、后比較，P<0.05。VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子。

2.3兩組不良反應(yīng)情況比較兩組心率過緩(<60次·min-1)、低血糖、肝腎損害、濕性放射性皮炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

3 討論

皮膚血管瘤是由原有血管或新生血管擴(kuò)張后形成的腫瘤。盡管隨著患兒年齡的增長，至成年期血管瘤可停止生長，但因皮膚血管瘤可對(duì)器官功能產(chǎn)生不良影響，并可影響美觀，因而備受臨床重視。臨床治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，如局部注射硬化劑、激光、冷凍等，但多數(shù)療效并不十分理想。因此，探尋有效且安全的治療方案一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[6]。本研究中核素90Sr-90Y敷貼聯(lián)合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤可有效抑制血管瘤增殖，觀察組治療后總有效率100%(46/46)，與對(duì)照組84.78%(39/46)相比顯著升高(P<0.05)治療開始后8個(gè)月兩組VEGF、bFGF水平均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組降低更明顯(P<0.05)。兩組心率過緩、低血糖、肝腎損害、濕性放射性皮炎發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)本研究采用核素90Sr-90Y敷貼聯(lián)合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤后取得了滿意療效。

核素90Sr-90Y敷貼治療是通過將發(fā)射β射線的發(fā)射性核素制作成封閉性放射源，置于患者體表病灶處，從而發(fā)揮臨床治療效果[7-8]。核素90Sr-90Y敷貼治療原理在于通過β射線照射可產(chǎn)生電離作用，促使病變組織出現(xiàn)形態(tài)與功能改變，進(jìn)而使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生腫脹、炎性改變以及萎縮，促使血管閉合，并被纖維細(xì)胞所替代，發(fā)揮相應(yīng)的治療作用[9]。90Sr-90Y敷貼器釋放出的β射線電離能力強(qiáng)，組織內(nèi)射程短，最大射程11 mm，且超過90%的β射線會(huì)在3 mm厚左右的皮膚部位被吸收，因此不會(huì)損傷深部或鄰近組織，但可使病變局部細(xì)胞增殖被抑制，使之停止增生并死亡[10]。

Léauté-Labrèze等[11]報(bào)道顯示，對(duì)合并有心肌病的血管瘤患兒在使用普萘洛爾治療24 h后，可見血管瘤質(zhì)地變軟、表面顏色變暗，在繼續(xù)使用普萘洛爾治療后血管瘤體范圍逐漸縮小。臨床在對(duì)嬰幼兒血管瘤進(jìn)行治療時(shí)開始廣泛使用普奈洛爾。其作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①對(duì)于早期血管瘤具有有效的收縮血管的作用：普奈洛爾可對(duì)血管β受體起到阻斷作用，抑制心臟反射性興奮交感神經(jīng)，促使血管收縮；②對(duì)于中期血管瘤能有效抑制血管生長：普奈洛爾可通過降低血漿VEGF、bFGF水平，對(duì)血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖起到抑制作用，從而抑制血管瘤血管生長。③對(duì)于晚期血管瘤可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：普萘洛爾除了能促使血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡外，還能促使血管瘤進(jìn)入至凋亡期[12]。

本研究中，通過聯(lián)合使用核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤后，臨床總有效率高達(dá)100%，相對(duì)于單用核素90Sr-90Y敷貼(84.78%)

治療顯著升高。且聯(lián)合治療組患兒的血漿VEGF、bFGF水平下降程度也明顯大于單用鹽酸普萘洛爾治療組。本研究聯(lián)合鹽酸普萘洛爾治療組患兒3例發(fā)生了心率過緩(<60次·min-1)、2例低血糖、2例肝腎損害，與多數(shù)報(bào)道相符[13]。

綜上所述，與單用核素90Sr-90Y敷貼治療相比，將核素90Sr-90Y敷貼與鹽酸普萘洛爾聯(lián)合用于嬰幼兒皮膚血管瘤的治療中可有效抑制血管瘤增殖，降低血漿VEGF、bFGF水平，但聯(lián)合治療方案存在一定的全身性不良反應(yīng)，治療過程中需做好監(jiān)測，以提高治療的安全性。