逯 莉 劉 峰 彭修娟 杜 霞 陳衍斌 楊長花 豆佳媛

(1 陜西國際商貿(mào)學(xué)院，咸陽，712046； 2 陜西步長制藥有限公司，西安，710075； 3 陜西省中醫(yī)藥研究院，西安，710000； 4 陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，咸陽，712046)

“腦心同治”是趙步長教授2001年提出的中醫(yī)藥治療的新觀點[1]，在第五次全國中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會上首次提出后,引起了強烈的反響?！澳X心同治”的觀點從提出距今不到20年的時間，其相關(guān)的研究已經(jīng)在不同層面廣泛展開，已從臨床觀點發(fā)展成為中醫(yī)學(xué)術(shù)理論和心腦血管病診療的廣泛共識，并成立了中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員會、腦心同治研究中心和腦心同治研究院等學(xué)術(shù)研究組織和機構(gòu)。為系統(tǒng)全面的歸納總結(jié)“腦心同治”研究取得的成果和研究方向，本文采用科技文獻計量分析方法，對2001—2018年“腦心同治”研究的科技文獻進行計量學(xué)分析，通過“腦心同治”及其代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”科技文獻的數(shù)量與分布情況，揭示其研究現(xiàn)狀和發(fā)展方向，梳理“腦心同治”研究的脈絡(luò)，為“腦心同治”理論學(xué)術(shù)研究的深入開展提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed數(shù)據(jù)庫為文獻來源，檢索2001年1月1日至2018月3月31日“腦心同治”理論研究、基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用等相關(guān)文獻資料。

1.2 檢索策略 1)CNKI數(shù)據(jù)庫檢索方式，主題=“腦心同治”或含“丹紅注射液”或含“腦心通膠囊”(模糊檢索)。2)PubMed數(shù)據(jù)庫檢索方式，PubMed=“naoxintong capsule”or“danhong injection”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 以CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫已公開的有關(guān)“腦心同治”理論、臨床方面及基于“腦心同治”理論開發(fā)的中藥大品種“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”相關(guān)的理論研究、基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用等方面的文獻。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除科普報道、會議通知、會議征文、會議論文集和重復(fù)性的文獻。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 對CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫來源的數(shù)據(jù)信息，利用Bicomb2對文獻年代、期刊、作者、科研機構(gòu)、關(guān)鍵詞等內(nèi)容進行數(shù)據(jù)整理錄入，并對其進行統(tǒng)計。數(shù)據(jù)錄入后進行二次檢驗，采取2人獨立檢索及數(shù)據(jù)錄入，經(jīng)2次檢驗修改至數(shù)據(jù)完全一致。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 對納入數(shù)據(jù)庫的有效文獻進行全文閱讀。對文獻中意義相近而表達不同的關(guān)鍵詞，結(jié)合專業(yè)知識進行統(tǒng)一規(guī)范，如：腦心通膠囊、步長腦心通、@腦心通、@腦心通膠囊、腦心通等規(guī)范為腦心通膠囊；丹紅注射液、倍通丹紅注射液、丹紅、@丹紅、@丹紅注射液、步長丹紅注射液等規(guī)范為丹紅注射液。

1.6 數(shù)據(jù)分析 利用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)Bicomb2工具對文獻年代、期刊、作者、科研機構(gòu)進行統(tǒng)計學(xué)分析；利用可視化工具Ucinet6和NetDraw2.084研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)特征。

2 結(jié)果

2.1 文獻發(fā)表年代分布 CNKI數(shù)據(jù)庫檢索到期刊文獻5 446篇，有效文獻4 996篇。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索到期刊文獻143篇，有效文獻94篇(SCI)。總有效文獻量5 090篇，其中CNKI文獻數(shù)量多，占比98.15%，PubMed文獻質(zhì)量高，占比1.85%。腦心同治文獻發(fā)表年度趨勢。見圖1。

從文獻發(fā)表年度趨勢來看，符合中醫(yī)理論構(gòu)建、實踐升華、創(chuàng)新發(fā)展的一般規(guī)律。2001—2005年是“腦心同治”研究的起步階段，文獻數(shù)量46篇，占比0.9%，2006—2011年是“腦心同治”研究的快速發(fā)展時期，文獻數(shù)量2 063篇，占比40.5%，2012—2018年是“腦心同治”研究的平穩(wěn)發(fā)展時期，文獻數(shù)量2981篇，占比58.6%，其中高質(zhì)量文獻89篇，占比1.75%，文獻質(zhì)量有很大提升。

2.2 文獻期刊來源分布 CNKI數(shù)據(jù)庫中“腦心同治”研究文獻分載于530種期刊中，文獻量≥4篇的期刊214種，文獻累計數(shù)量4 468篇，占CNKI總文獻量89.43%，其中載文TOP10的期刊文獻累計數(shù)量1 268篇，占CNKI總文獻量25.38%，累計被引次數(shù)5 949次，占CNKI總被引量27.25%，集中度較高。PubMed數(shù)據(jù)庫中“腦心同治”研究文獻分載于39種期刊中，文獻量≥2篇的期刊10種，總影響因子22.05，文獻累計數(shù)量61篇，占PubMed總文獻量64.89%，集中度高?！澳X心同治”載文TOP10的期刊分布。見表1。

2.3 文獻的作者分布 作者統(tǒng)計不區(qū)分排名，CNKI數(shù)據(jù)庫總共有9 200名作者參與文獻發(fā)表，其中，趙步長、趙濤、伍海勤教授發(fā)表的文獻資料最多，為主要研究者，其研究內(nèi)容主要針對“腦心同治”理論體系的構(gòu)建；李學(xué)林、唐進法[2]重點對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應(yīng)用安全性方面進行研究；王興東、李強[3]重點對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應(yīng)用有效性方面進行研究。萬海同、楊潔紅等[4]對丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較多。PubMed數(shù)據(jù)庫總共有485名作者參與文獻發(fā)表，主要集中在“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”藥效物質(zhì)基礎(chǔ)(15篇)、分子作用機制(30篇)、藥理作用(26篇)等方面研究，占比PubMed總文獻量75.5%，其中，Xiaohu Yang等[5]、Zhang J等[6]對丹紅注射液分子作用機制、質(zhì)量標(biāo)志物等方面研究較多?！澳X心同治”研究TOP10的作者分布。見表2。

2.4 科研機構(gòu)分布 科研機構(gòu)統(tǒng)計不區(qū)分排名，CNKI數(shù)據(jù)庫總共有4 500家科研機構(gòu)參與文獻發(fā)表，文獻量≥4篇的科研機構(gòu)75家，文獻累計數(shù)量463篇，占CNKI總文獻量9.27%，科研機構(gòu)排名TOP10的共發(fā)表文獻138篇，占CNKI總文獻量2.76%。PubMed數(shù)據(jù)庫總共有102家科研機構(gòu)參與文獻發(fā)表，科研機構(gòu)排名TOP10的共發(fā)表文獻89篇，占PubMed總文獻量87.25%?！澳X心同治”研究TOP10的科研機構(gòu)分布。見表3。

2.5 關(guān)鍵詞分析 CNKI數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵詞總共4 160個，其中≥37次的關(guān)鍵詞有61個，高頻關(guān)鍵詞主要有“丹紅注射液”“腦心通膠囊”“腦梗死”“冠心病”“不穩(wěn)定型心絞痛”等。PubMed數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵詞總共135個，其中≥2次的關(guān)鍵詞有25個，高頻關(guān)鍵詞主要有“danhong injection”“naoxintong capsule”“Cerebral ischemia reperfusion”“inflammation”“network pharmacology”等。為了獲得“腦心同治”關(guān)鍵詞之間的關(guān)系及研究熱點，用Ucinet6和NetDraw2.084軟件進行可視化分析，節(jié)點代表關(guān)鍵詞，紅色節(jié)點大小代表研究熱度，關(guān)鍵詞之間的連線表示二者之間的關(guān)系，關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。見圖2、圖3。

圖1 “腦心同治”文獻發(fā)表年度趨勢

CNKI期刊文獻量(篇)構(gòu)成比(%)PubMed期刊文獻量(篇)構(gòu)成比(%)中國實用醫(yī)藥25019.72Evid Based Complement Alternat Med1829.51中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志20416.09J Ethnopharmacol1422.95實用心腦肺血管病雜志16412.93PLoS One69.84中國醫(yī)藥指南13910.96Chin J Integr Med58.20遼寧中醫(yī)雜志1017.97J Cardiovasc Pharmacol58.20中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用866.78Sci Rep46.56浙江中醫(yī)雜志836.55J Pharm Biomed Anal34.92現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志816.39Acta Cardiol Sin23.28內(nèi)蒙古中醫(yī)藥806.31Mol Med Rep23.28陜西中醫(yī)806.31Biomed Chromatogr23.28合計1268100合計61100

表2 “腦心同治”研究TOP10的作者分布

表3 “腦心同治”研究TOP10的科研機構(gòu)分布

圖2 CNKI“腦心同治”研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖3 PubMed“腦心同治”研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖2顯示，目前中文文獻報道的研究熱點，主要集中在探究“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”既治腦血管疾病又治心血管疾病的科學(xué)證據(jù)，即治療“腦梗死”“冠心病”“心絞痛”等疾病的中醫(yī)基礎(chǔ)理論、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機制機理、臨床有效性和安全性的科學(xué)研究。

圖3表明，英文文獻報道的“丹紅注射液”(danhong injection)研究獲得的科研成果從數(shù)量上比“腦心通膠囊”(naoxintong capsule)占據(jù)優(yōu)勢，共同的研究熱點依次為“腦缺血再灌注”(Cerebral ischemia reperfusion)、“NF-kB信號通路”(NF-kB)、“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”(network pharmacology)、“藥代動力學(xué)”(Pharmacokinetics)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究使用的“UPLC-Q/TOF-MS”方法等。

3 討論

文獻計量學(xué)是采用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等定量的方法以文獻體系和文獻計量特征為研究對象，研究文獻的分布規(guī)律、數(shù)量關(guān)系及文獻之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而揭示科學(xué)技術(shù)的某些規(guī)律、特征和結(jié)構(gòu)的一門科學(xué)[7]。

“腦心同治”理論經(jīng)過9200名科技工作者在4500家科研機構(gòu)進行近20年的持續(xù)研究，在569種期刊發(fā)表有效科技論文5090篇，完成了中醫(yī)理論構(gòu)建、實踐升華，目前處于平穩(wěn)的創(chuàng)新發(fā)展期，“腦心同治”在理論研究[8]、臨床指導(dǎo)[9]、安全有效應(yīng)用研究[10]、分子作用機制研究[11]等方面取得了一批成果，為后續(xù)研究奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。同時，“腦心同治”理論指導(dǎo)“丹紅注射液”[12]“腦心通膠囊”[13]等藥物發(fā)揮臨床最佳療效，擴展了理論研究的外延，“丹紅注射液”“腦心通膠囊”的深層次研究獲得的科學(xué)證據(jù)又豐富了“腦心同治”理論的內(nèi)涵，此研究模式也值得借鑒。

深入挖掘“腦心同治”理論體系內(nèi)涵，使之更加系統(tǒng)和完善?！澳X心同治”理論是“氣血理論”的現(xiàn)代臨床實踐[14],其認(rèn)為心血管疾病和腦血管疾病有著緊密的內(nèi)在聯(lián)系，心腦血管病共同的病理基礎(chǔ)是“氣”“血”[15]“瘀”“痰”[16]。心腦密切相連，唇亡齒寒，心腦血管病，一定要“腦心同治”，只有從多靶點預(yù)防和治療才能減少心腦血管病的發(fā)生，體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”理論[17]。陳迪[18]等從藥物、靶標(biāo)、通路、疾病多個角度出發(fā)，整合應(yīng)用各類數(shù)據(jù)資源，采用文本挖掘、生物網(wǎng)絡(luò)以及富集分析方法來識別心腦血管疾病間的潛在關(guān)聯(lián)特征及具有“同治”功能的藥物特性，從多個水平揭示“腦心同治”的潛在機制。不論是針對心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)動脈粥樣硬化和炎性反應(yīng)[19]，還是重視七情內(nèi)傷在心腦血管疾病病理機制中的重要作用[20]，“腦心同治”理論的提出，必然更加系統(tǒng)、全面的認(rèn)識心腦血管疾病的核心病機，以期達到臨床精準(zhǔn)而高效治愈心腦血管疾病的目的。Thayer JF[21]等通過神經(jīng)心臟整合模型對大腦和心臟之間的密切聯(lián)系進行了開創(chuàng)性研究，Ritz K[22]等從血管病理學(xué)的存在導(dǎo)致慢性腦灌注不足作用機制方面闡明了大腦和心臟之間聯(lián)系。因此“腦心同治”理論不僅具有堅實的中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)理論和豐富的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，同時被西醫(yī)學(xué)病理和臨床所驗證。

隨著中西臨床對心腦血管疾病不斷的研究與深入，認(rèn)為“絡(luò)病”是貫穿心腦血管病變過程始終的病理基礎(chǔ)，而“毒邪”則是導(dǎo)致急性事件發(fā)生的病因[23],多數(shù)醫(yī)家推崇以“絡(luò)病”和“毒邪”作為深入研究“腦心同治”的切入點[24]。目前，“絡(luò)病理論”由于起步稍早，也得到國內(nèi)較多學(xué)者的認(rèn)可與支持，發(fā)展勢頭良好，已經(jīng)取得不少研究成果[25]，但相對而言，“毒邪理論”尚欠完善與深入,應(yīng)該加以重視及挖掘內(nèi)涵,使之“腦心同治”理論更加系統(tǒng)和完善。

系統(tǒng)梳理“腦心同治”治療心腦血管疾病的研究方法，為同類中藥研究提供科學(xué)依據(jù)。Kaihuan Wang[26]等通過系統(tǒng)評價和Meta分析認(rèn)為丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療能顯著提高治療腦梗死的臨床療效，降低神經(jīng)損傷，但還需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)(RTCs)。Haiyu X[27]等通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法鑒定了腦心通膠囊16種主要活性成分。Li M[28]等通過藥物代謝動力學(xué)全面揭示了丹紅注射液主要活性成分的體內(nèi)、分布、代謝與清除規(guī)律。Huimin Xu[29]等揭示了腦心通膠囊抗氧化的作用機制是通過抑制H9c2細(xì)胞凋亡和自我吞噬?；凇澳X心同治”中丹紅注射液和腦心通膠囊的臨床療效安全評價[30-31]、分子作用機理[32]、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[33]等研究方面取得的顯著成果，有必要系統(tǒng)梳理“腦心同治”治療心血管疾病的科學(xué)研究方法，為同類中藥臨床定位、作用機制研究等方面提供科學(xué)依據(jù)。

拓展“腦心同治”治療疾病的外延，為創(chuàng)新中藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)?！澳X心同治”理論開辟了心腦血管疾病防治的新途徑，先后研制成功的治療心腦血管疾病的創(chuàng)新藥物腦心通膠囊、丹紅注射液等[34]，切實降低了心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率、致死率，實現(xiàn)了從治療走向預(yù)防的跨越，取得了巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。同時為使“腦心同治”的研究獲得長足發(fā)展，造福百姓，于2010年和2011年分別成立的中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會腦心同治專家委員會和中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員，為“腦心同治”理論在心腦血管疾病方面的應(yīng)用起到了極大的推動作用。

基于“腦心同治”科技文獻計量分析發(fā)現(xiàn)，“腦心同治”理論不局限于心腦血管，在其他疾病方面也取得了一定的臨床應(yīng)用價值[35]。郭煒[36]等根據(jù)“腦心同治”理論，縱覽漢代至今數(shù)千年間從心論治不寐的處方，為臨床治療“不寐”提供新的處方思路和依據(jù)，也從文獻角度佐證了“腦心同治”這一理論與治法的重要性。牛晶晶[37]等闡述了“腦心同治”理論在糖尿病患者低血糖治療中應(yīng)用的可行性和臨床意義，避免糖尿病性低血糖患者產(chǎn)生不可逆性的腦心組織損壞，對改善糖尿病性低血糖患者的治療和預(yù)后有重大意義?；谏鲜龅难芯炕A(chǔ)，可進一步充實和拓展“腦心同治”理論的臨床應(yīng)用外延，開發(fā)出更多的創(chuàng)新中藥。