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(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的2%～5%，在兒童T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)病率最高，在成人中居第3位。該病典型的免疫表型：CD30陽(yáng)性，ALK陽(yáng)性(60%～85%病例)，EMA陽(yáng)性，CD45陽(yáng)性，TIA陽(yáng)性。85%患者伴有t (2;5) (p23;q35)易位，形成NPM-ALK融合基因[1-2]。ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤較ALK陰性緩解率高，發(fā)病年齡較小，多小于30歲，大多數(shù)對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)較好，預(yù)后較好，5 a生存率為70%～80%[3]；但有部分患者對(duì)化療無(wú)反應(yīng)，復(fù)發(fā)率高達(dá)30%。復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后較差，接受異基因造血干細(xì)胞移植的ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤的5 a生存率僅為55%，應(yīng)用苯妥昔單抗治療的完全緩解率為57%，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為14.6個(gè)月[4]。

克唑替尼是MET/ALK雙重抑制劑，是酪氨酸激酶受體抑制劑家族中一員，其最具代表性的是伊馬替尼，也是第1代的ALK抑制劑，2011年克唑替尼被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于有EML4-ALK融合基因的非小細(xì)胞肺癌患者[5]。美國(guó)NCCN指南推薦克唑替尼治療復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤，目前國(guó)際上仍處于IIT期臨床試驗(yàn)中，本文報(bào)道3例，并總結(jié)報(bào)道過(guò)的病例的療效。

1 資料與方法

病例1，男，19歲，1 a余前診斷為：1)非霍奇金淋巴瘤-間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK陽(yáng)性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯頸部、腋窩、腹股溝、縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)、脾臟)，IPI評(píng)分3分，高危；2)嗜血細(xì)胞綜合征，應(yīng)用HLA-2004方案后嗜血細(xì)胞綜合征得到有效控制，予以CHOPE方案治療6周期，2、4周期復(fù)查評(píng)價(jià)均為部分緩解，6周期后復(fù)查疾病進(jìn)展提示骨髓侵犯，予以GDPT方案2周期治療疾病未得到有效控制，后予以單藥口服克唑替尼250 mg bid，1個(gè)月后達(dá)完全緩解。

病例2，女，80歲，9個(gè)月前診斷為非霍奇金淋巴瘤-間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK陽(yáng)性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯右側(cè)頂葉及左側(cè)頂枕葉、腹腔淋巴結(jié)、右側(cè)大收肌)，IPI評(píng)分4分，高危，入院時(shí)意識(shí)模糊，考慮患者年齡問(wèn)題，予以中樞淋巴瘤治療方案(福莫司汀+地塞米松+替莫唑胺)治療2周期后行放療，2周期療效評(píng)估為部分緩解,后口服單藥克唑替尼250 mg bid，16 d后神志恢復(fù)，臨床癥狀明顯減輕。

病例3，男，34歲，9個(gè)月前診斷為非霍奇金淋巴瘤-間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK陽(yáng)性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯縱隔、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)、右半小腸及軟組織)，IPI評(píng)分3分。由于腸道侵犯，予以CHOP方案治療4周期，后因出現(xiàn)消化道大出血停止化療，穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后予以克唑替尼250 mg bid口服治療，但臨床癥狀沒(méi)有改善，口服用藥后第19天死于疾病持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致的全身多功能臟器衰竭。見(jiàn)圖3。

圖1 病例3克唑替尼治療前的影像學(xué)圖像

2 討論

伊馬替尼在慢性髓細(xì)胞白血病中的應(yīng)用為靶向精準(zhǔn)治療打開(kāi)了大門(mén)。從費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)到伊馬替尼的應(yīng)用歷時(shí)40 a，從NPM-ALK融合基因的發(fā)現(xiàn)到克唑替尼的應(yīng)用僅耗時(shí)15 a[2]。自發(fā)現(xiàn)t(2;5)染色體易位導(dǎo)致NPM-ALK表達(dá)參與間變大細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制以來(lái)，NPM-ALK抑制劑在ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤治療中得到應(yīng)用[1,6]。第1個(gè)臨床批準(zhǔn)的靶向ALK藥物就是克唑替尼，其被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌[7]?？诉蛱婺釋?duì)NPM-ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤治療具有巨大的治療潛力，可通過(guò)下調(diào)主要致癌蛋白和誘導(dǎo)侵襲性淋巴瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。應(yīng)用克唑替尼成功治療ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤已在兒童患者中報(bào)道，用于成人ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤仍在IIT期臨床試驗(yàn)中[9]。

病例1提示復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者即使有骨髓侵犯、合并嗜血細(xì)胞綜合征仍可從克唑替尼治療中獲益；病例2提示克唑替尼可通過(guò)血腦屏障緩解腦部侵侵犯患者的臨床癥狀。而克唑替尼是否可以通過(guò)早期應(yīng)用來(lái)提高療效，當(dāng)克唑替尼單藥療效不佳時(shí)是否可以與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高療效，仍需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

即使既往經(jīng)過(guò)很多治療，對(duì)克唑替尼仍具有高反應(yīng)性，且在最初幾個(gè)月未復(fù)發(fā)者可獲得長(zhǎng)期生存獲益[10]?？诉蛱婺嶂委煆?fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者特征及療效評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。完全緩解率高達(dá)93.8%，2 a總生存率和2 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率均為68.7%(圖2)。目前還需要進(jìn)一步的研究招募更多患者來(lái)評(píng)估5 a的總生存率和疾病無(wú)進(jìn)展生存率。

表1 克唑替尼治療復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者特征及療效評(píng)價(jià)[10-13]

圖2 復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者應(yīng)用克唑替尼的總生存曲線(上)和疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線(下)

克唑替尼停藥后疾病可能快速?gòu)?fù)發(fā)[12]，但有報(bào)道ALK的增加會(huì)殺死細(xì)胞，間斷給藥而不是連續(xù)給藥可能會(huì)達(dá)到對(duì)體內(nèi)耐藥腫瘤的長(zhǎng)期控制[5],因此NPM-ALK的意義及克唑替尼應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究?？诉蛱婺岵粌H可以作為造血干細(xì)胞移植的橋接治療，也可作為移植后維持治療，可達(dá)長(zhǎng)期緩解[13]?？诉蛱婺嶙畛Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)為視覺(jué)異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘，但均較輕，且溫和、可逆[3,14]，與臨床觀察相符。

獲得性耐藥在長(zhǎng)期治療后不可避免，并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)。間變大細(xì)胞淋巴瘤患者在ALK抑制劑治療過(guò)程中被觀察到有ALK酪氨酸激酶域的激活突變[15-16]。耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，包括ALK激酶域突變、ALK基因融合、ALK的拷貝數(shù)增加、其他致癌基因的作用等[17]。針對(duì)耐藥問(wèn)題可以嘗試使用第2代ALK抑制劑或其他靶點(diǎn)的靶向藥，研究指出克唑替尼與苯妥昔單抗可能沒(méi)有交叉耐藥[18]。聯(lián)合使用去甲基化藥物可能對(duì)復(fù)發(fā)難治的ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者有利[19]。過(guò)量的NPM-ALK激活對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒性，一些報(bào)道提示間斷使用克唑替尼而不是持續(xù)給藥可能對(duì)產(chǎn)生耐藥性的細(xì)胞具有一定的療效[20-21]。

綜上所述，克唑替尼治療治療復(fù)發(fā)難治ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤療效顯著，不良反應(yīng)輕，但停藥后疾病可能快速?gòu)?fù)發(fā)?？诉蛱婺岵粌H可以作為造血干細(xì)胞移植的橋接治療，也可作為移植后維持治療，雖然耐藥問(wèn)題仍是一項(xiàng)重大難題，隨著研究的進(jìn)一步深入，相信會(huì)給ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤患者帶來(lái)更大的希望。