譚曉剛 劉 磊 張 毅 王若天

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

纖維支氣管鏡腔內超聲引導針吸活檢術(endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)具有操作簡單、創(chuàng)傷小、準確率和安全性高等優(yōu)點，已成為進行肺癌診斷和縱隔分期的新標準[1]。副腫瘤神經綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是一組由腫瘤的遠隔效應所致的累及神經系統(tǒng)的臨床綜合征，受累的部位廣泛，病灶隱匿，臨床表現(xiàn)復雜，常漏診誤診，首次診斷誤診率高達80.0%。由于患者多表現(xiàn)為肢體無力，同時CT等影像學檢查無明顯病灶，首次診斷容易誤診為肌無力綜合征。PNS最常合并的腫瘤是小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，3%～5%的SCLC會出現(xiàn)PNS。50%～80%的患者在診斷原發(fā)腫瘤前已經出現(xiàn)PNS的癥狀和體征[2～4]。因此，對于PNS的早期識別和準確診斷至關重要。目前，國際上通用的PNS診斷標準為[5]：①典型的綜合征以及神經系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，5年內發(fā)現(xiàn)腫瘤；②不典型的綜合征，經腫瘤非免疫治療后癥狀緩解或有明顯改善；③不典型的綜合征，伴抗腫瘤-神經元抗體(特征性或非特征性)，神經系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，5年內發(fā)現(xiàn)腫瘤；④典型或不典型的綜合征，伴特征性抗腫瘤-神經元抗體，無論有無原發(fā)腫瘤。本研究回顧性分析EBUS-TBNA檢查診斷的5例肺癌合并PNS的臨床資料，旨在探討EBUS-TBNA在早期診斷PNS中的價值。

1 臨床資料

病例1：女，45歲，因頭暈、復視伴雙下肢無力3個月，加重1個月入院。入院前在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“頸椎病及更年期綜合征”，頭顱MRI及頸椎MRI未見明確病變。給予溴比斯的明口服，治療未見好轉。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時間3個月。腫瘤標志物神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)21.55 μg/L(我院正常值：0～17 μg/L)，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)704 μg/L(我院正常值0～69 μg/L)。胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結腫大(圖1A)。發(fā)射型計算機斷層掃描(emission computed tomography，ECT)胸部腫瘤代謝：T/N=4.0(T：tumor，N：normal，T/N>2惡性可能性大，圖1B)。肌電圖：雙面神經波幅降低，相關抗體未查。EBUS-TBNA刷片病理[6]：惡性腫瘤，SCLC可能(圖1C)；組織條病理：SCLC(圖1D)。術后1個月開始化療，行依托泊苷+順鉑2個療程，復查腫瘤標志物NSE 18.06 μg/L，Pro-GRP 143 μg/L，頭暈、復視及肌無力癥狀消失?；?周期后 NSE正常，Pro-GRP 176.3 μg/L，頭暈、復視伴雙下肢無力癥狀復發(fā)，EBUS-TBNA術后8個月，二線拓撲替康化療聯(lián)合局部放療，癥狀無緩解。

病例2：男，56歲，因全身無力2個月，言語不清1個月，斜視16 d入院。吸煙20年，30支/d；飲酒史10年，2兩/d。在當?shù)蒯t(yī)院診斷重癥肌無力，給予溴比斯的明口服及丙種球蛋白沖擊，癥狀改善不明顯。入我院神經內科，診斷Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome,LEMS)不除外。頭顱MRI未見明確病變。肌電圖：雙面神經波幅降低,高頻波幅遞增，升高幅度為1161%?？贵w：腦脊液未見明顯異常，血清中SOX(++), 抗hu(-)。請胸外科會診，建議行腫瘤標志物檢查。NSE 13.06 μg/L，Pro-GRP 167.4 μg/L。胸部CT：肺部無原發(fā)灶(圖2A)，右肺門淋巴結腫大(圖2B)，PET-CT標準攝取值(standard uptake value，SUV) 27.1(圖2C)。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時間2個月。行EBUS-TBNA(圖2D)，術后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術后第3天組織條病理：SCLC。術后第5天開始化療，行依托泊苷+順鉑2個療程，腫瘤標志物陰性。斜視癥狀消失，從臥床到可依靠拐杖輔助行走。后患者要求當?shù)乩^續(xù)治療，失訪。

圖1 女，45歲。A.胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結腫大；B.肺代謝：T/N=4.0；C.EBUS-TBNA刷片病理：惡性腫瘤，SCLC可能； D.組織條病理：SCLC 圖2 男，56歲。A.胸部CT肺部未見明確占位；B.肺門腫大淋巴結；C.PET-CT示肺門淋巴結高代謝，提示惡性病變;D.術中EBUS穿刺針進入淋巴結組織

病例3：女，60歲，因雙下肢無力8個月，四肢麻木伴加重7個月入院。入院前診斷為脫髓鞘病，治療未見好轉。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時間8個月。腫瘤標志物NSE 40 μg/L，Pro-GRP未査。頭顱MRI未見明確病變，胸部CT：右下肺占位，右第4組淋巴結腫大。PET-CT SUV值8.0。肌電圖：雙面神經波幅降低，抗hu(+)。行EBUS-TBNA，術后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術后第3天組織條病理：SCLC?；禺?shù)蒯t(yī)院化療，行依托泊苷+順鉑2個療程，癥狀消失，腫瘤標志物未知?；?個療程后，腫瘤未復發(fā)。術后隨訪2年，患者一般情況良好。

病例4：男，64歲，因四肢無力2個月入我院胸外科。吸煙史40年，25支/d；飲酒史30年，2兩/d。腫瘤標志物NSE 28.13 μg/L，Pro-GRP未查。胸部CT：左肺上葉占位，左肺門、第5組淋巴結腫大。PET-CT SUV值4.0。頭顱MRI未見明確病變，肌電圖及相關抗體未查。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時間2個月。EBUS-TBNA，術后第2天刷片示：惡性腫瘤，SCLC可能；術后第3天組織條病理：SCLC。術后第5天開始化療，行依托泊苷+順鉑1個療程，NSE 31.37 μg/L，患者不能耐受，放棄治療，術后2個月死亡。

病例5：女，47歲，因間斷頭暈伴惡心、嘔吐1個月入院。入院前在當?shù)蒯t(yī)院診斷為焦慮狀態(tài)、頑固性低鈉血癥，對癥治療未見好轉。無吸煙、飲酒史。首發(fā)癥狀出現(xiàn)到診斷時間1個月。腫瘤標志物NSE 21.47 μg/L，Pro-GRP 181 μg/L。胸部CT：肺部無原發(fā)灶，右第4組淋巴結腫大。肺代謝：T/N=2.88，肌電圖及相關抗體未查。EBUS-TBNA刷片示：未見惡性腫瘤細胞，散在紅細胞及淋巴細胞；組織條病理示：SCLC。術后4 d開始化療。依托泊苷+鉑類化療2個療程，癥狀消失，血鈉正常，腫瘤標志物陰性?；?個療程后，腫瘤未復發(fā)。術后隨訪1年，患者一般情況良好。

2 討論

PNS一般出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，也可在腫瘤發(fā)現(xiàn)之后或同時發(fā)生。約83%的患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀比腫瘤診斷平均早4個月(1～23個月)[7]。本組5例平均3.2月(1～8個月)，與此資料比較接近。臨床上常常將這類患者誤診。5例中除病例2診斷PNS待排除外，其余4例全部誤診。充分認識肺癌副腫瘤綜合征，有利于患者的早期診斷和治療。在診斷不明原因的肌無力時，應將肺癌副腫瘤綜合征考慮在內。LEMS最早在1957年被報道，通常發(fā)生在中老年人群，60歲左右發(fā)病較為常見，兒童少見,常與惡性腫瘤相關聯(lián)。由SCLC引起的LEMS多見，占所有病例的一半以上，SCLC伴發(fā)LEMS的比例可約達3%. 對于出現(xiàn)LEMS癥狀者，92%在3個月內被確診為SCLC，96%在1年內被確診。LEMS多首診內科，隨著CT以及PET-CT等的應用，由SCLC引起的LEMS越來越早地被發(fā)現(xiàn)，但也有少數(shù)沒有肺內原發(fā)病灶的患者被漏診，結合腫瘤標志物NSE、Pro-GRP等，診斷率大大提高。我院2015年檢驗科開展Pro-GRP檢測，結合2015年以后的NSE、Pro-GRP同時檢測的3例，Pro-GRP似乎更為敏感[8]，而且后續(xù)化療Pro-GRP也更加有參考價值。

神經系統(tǒng)自身抗體如Hu抗體、Yo抗體、Ri抗體、Tr抗體等，被認為是PNS的標記[9]。 89%伴PNS的SCLC患者血清中檢測出特異性神經元抗體,特異性神經元抗Hu抗體對SCLC的早期診斷具有重要意義[10]。SOX1陽性見于65%的SCLC相關性LEMS，見于22%～32%的SCLC(伴或不伴抗hu陽性)。2例進行血清或腦脊液抗Hu、Yo、Ri抗體檢測，腦脊液未見明顯異常，血清中hu(+)1例，1例SOX(++), 抗hu(-)。重復電刺激波幅升高可與重癥肌無力相鑒別。3例LEMS行神經重頻刺激，顯示雙面神經波幅降低，其中1例給予高頻刺激時發(fā)現(xiàn)波幅升高，升高幅度為1161%。但文章病例數(shù)較少，需要更大樣本量來證實。

盡管很多胸部疾病可以依靠CT 或PET-CT來獲得診斷[11]，但對于疾病的確診仍然需要靠組織病理活檢，有組織類型和分期，才能更好的指導疾病的治療。為獲得疾病的病理分型，必須在X線或CT、B超引導下穿刺取得病變組織送病理檢查。纖維支氣管鏡和縱隔鏡是診斷縱隔疾病的方法之一，如果這些方法都無效時我們會選擇通過手術方式取得病變組織獲得病理學診斷作為最后的診斷。一般會優(yōu)先考慮選用一種敏感度和特異度都高且安全、微創(chuàng)的診斷方法。與胸部CT和PET相比，EBUS-TBNA在縱隔淋巴結分期判斷方面具有較高敏感度，且并發(fā)癥較少[12，13]。即使與傳統(tǒng)評價縱隔淋巴結轉移的“金標準”縱隔鏡相比，EBUS-TBNA也毫不遜色[14]。縱隔鏡創(chuàng)傷較大，費用較高，需要在全身麻醉下進行住院治療，相關并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，EBUS-TBNA體表無口，費用較低，無須全身麻醉，可在門診進行，并發(fā)癥較輕微且易控制。所探查部位不僅包括常規(guī)縱隔鏡可以活檢的2、4、5、7組淋巴結，也包括縱隔鏡無法達到的10、11組淋巴結。 如果結合經食道超聲淋巴結活檢，幾乎可以覆蓋全縱隔淋巴結的活檢，在臨床診斷方面更有優(yōu)勢。如圖2所示，患者右肺門一腫大淋巴結，SUV值27.1，如果縱膈鏡取不到標本，傳統(tǒng)情況下只能胸腔鏡微創(chuàng)開胸取病理，創(chuàng)傷大，術后需要較長時間恢復才能接受化療。EBUS-TBNA病理細胞刷片第2天確診后即可實施化療，大大縮短診斷到治療的時間。EBUS-TBNA是一種安全的微創(chuàng)診斷方法，在肺癌診斷和分期中具有很高的敏感性、特異性和準確性。在胸外科相關學科中，如腫瘤內科[15]、神經內科及風濕免疫科(結節(jié)病)更應認識到其對腫瘤相關疾病的早期診斷、鑒別及治療的獨特價值。有理由相信EBUS-TBNA在將來臨床工作中必將發(fā)揮越來越重要的作用。

合并腫瘤的LEMS患者的治療，最主要的方法是徹底根治腫瘤，包括手術切除、內科化療和放療等治療手段。Candler等[16]對63例PNS進行隨訪，發(fā)現(xiàn)有對原發(fā)腫瘤的治療能夠顯著改善PNS患者的預后。如非小細胞肺癌合并LEMS，患者手術機會更多。但SCLC大部分發(fā)現(xiàn)時已經失去手術機會，且SCLC化療效果比較顯著，治療多以化療為主。本組5例均失去手術機會，但術后經典方案化療(依托泊苷+鉑類)，除1例腫瘤分期較晚，已經廣泛骨轉移，化療1個療程，NSE升高，患者體質太弱，不能耐受化療，1個月后死亡，其余化療2個療程，腫瘤標志物陰性，癥狀消失，包括血鈉正常，頭暈、復視癥狀消失，1例四肢無力只能臥床，2個療程后也可依靠拐杖輔助行走，大大提高患者的生存質量。截止隨訪時間，1例死亡，1例失訪，3例存活，隨訪最長2年。因此，提高對PNS的認識極為重要，早期診斷，抓住治療時機，以免延誤腫瘤的治療。