張莉，陳衛(wèi)東，劉磊

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科，安徽蚌埠 233000）

腎臟和心臟的問題總是相互伴隨存在，不僅增加治療的復(fù)雜性，也大大增加了患者死亡的風(fēng)險。研究認(rèn)為在慢性腎臟?。–KD）早期即會表現(xiàn)出動脈粥樣硬化（AS）病變，其發(fā)生風(fēng)險與健康同齡人相比高10～20倍［1］。美國腎臟協(xié)會建議將CKD患者作為發(fā)生心血管疾?。–VD）的極高危組［2］。CKD患者發(fā)生AS病變有多種因素介入?yún)⑴c［3］，除年齡、性別、血壓及血糖等一般傳統(tǒng)因素外，還包括尿毒癥毒素［4］、免疫炎癥［5］、脂質(zhì)代謝紊亂［6］及凝血和纖溶系統(tǒng)失衡［7］等非傳統(tǒng)性因素。CKD患者存在的凝血和纖溶系統(tǒng)的異常，常導(dǎo)致血液高凝、靜脈血栓和CVD事件發(fā)生的風(fēng)險成倍增加［7-8］，纖維蛋白原（FIB）在這一病理過程的作用不容忽視。雖然目前FIB參與AS的機(jī)制不完全清楚明確，但FIB能夠應(yīng)用于臨床，作為監(jiān)測冠狀動脈病變嚴(yán)重水平的一個指標(biāo)已經(jīng)得到臨床研究證實［9-10］。

1 CKD參與AS的發(fā)生、發(fā)展

AS是一種血管進(jìn)行性退化病變，即動脈血管壁變厚變硬、彈性減退、管腔變窄，為多種因素在各個不同環(huán)節(jié)作用所致，是CVD出現(xiàn)的病理生理基礎(chǔ)，是冠心病、高血壓等血管疾病的重要原因，對CVD有預(yù)測和診斷的價值。隨著腎功能衰竭日趨嚴(yán)重，AS的程度也越來越明顯，很顯然，在CKD患者中這種病變程度要比正常人高，兩者這種比較明顯的相關(guān)性提示腎臟的損害與動脈的硬化病變存在緊密關(guān)聯(lián)。

1.1 尿毒癥毒素的心血管毒性 因腎功能的減退，腎臟對血液和組織中的代謝廢物的清除率下降從而在體內(nèi)蓄積大量有毒性物質(zhì)。其大、中分子物質(zhì)如硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCS）、晚期糖基化產(chǎn)物（AGEs）及β2微球蛋白（β2MG）等物質(zhì)一旦與蛋白結(jié)合后不易從單純血液透析清除，又稱“蛋白結(jié)合性毒素”［11］。近年來的研究證實CKD患者發(fā)生CVD與蛋白結(jié)合毒素的蓄積密切相關(guān)。蛋白結(jié)合毒素可能通過多種途徑刺激心臟，促進(jìn)腎臟纖維化，參與血管粥樣病變［12］。

1.2 免疫炎性反應(yīng) 大量研究證明AS作為一種慢性的免疫炎性病理過程［13］。它的炎性反應(yīng)是在免疫應(yīng)答的主動參與下進(jìn)行的，并在此基礎(chǔ)上起著重要作用。內(nèi)臟脂肪素（內(nèi)脂素）被認(rèn)為在CKD促進(jìn)AS中扮演著重要免疫角色，它可以分泌及激活中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的表達(dá)，從而觸動免疫反應(yīng)。五聚素（PTX）與C反應(yīng)蛋白同屬于五聚超家族，也被認(rèn)為是一種新的炎性標(biāo)志物，在AS高表達(dá)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)二者血漿濃度隨著CKD的進(jìn)一步發(fā)展而增加［14-15］，經(jīng)過分泌激活炎癥細(xì)胞后使腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）和干擾素 γ等細(xì)胞因子持續(xù)非顯性升高［5］，最終損傷內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管通透性，加重纖維增生反應(yīng)而參與AS的形成。

1.3 脂質(zhì)代謝紊亂 脂質(zhì)代謝紊亂可以發(fā)生在CKD的不同階段，脂質(zhì)水平變化能夠改變血管中血液層流流動狀態(tài)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加重脂質(zhì)過氧化進(jìn)程。同時單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞攝取到被氧化的低密度脂蛋白后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，加速內(nèi)膜脂質(zhì)形成和纖維斑塊出現(xiàn)［6］。除卻既往研究已證實的脂蛋白α升高、低密度脂蛋白下降是慢性CKD患者發(fā)生心血管事件的重要因素外，近年來有學(xué)者觀察到CKD患者血清脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP）水平隨著腎功能減退有升高趨勢，并通過參與脂質(zhì)代謝而促進(jìn)AS的形成［16］。

1.4 凝血和纖溶系統(tǒng)失衡 CKD患者存在血液黏稠，凝血活性增加及纖溶活化等異常，現(xiàn)認(rèn)為凝血和纖溶系統(tǒng)平衡破壞與CKD互為因果，共同作用于AS的發(fā)生，這其中FIB起著不可忽視的作用［8］。

2 FIB與CKD及AS的相互關(guān)系

CKD患者最主要的死亡原因就是出現(xiàn)動脈粥樣硬化性CVD并發(fā)癥。大多數(shù)CKD的發(fā)生發(fā)展中，凝血障礙、纖溶系統(tǒng)的不平衡是一個重要的非免疫因素。腎損傷與體內(nèi)凝血、纖溶異常在共同介入AS的形成、發(fā)展中相互作用，這其中FIB的影響也越來越被重視。

2.1 CKD與AS的相關(guān)性 如上文所述，腎臟的損害與動脈的硬化病變存在緊密關(guān)聯(lián)。AS是中晚期CKD患者并發(fā)CVD乃至死亡的重要危險因素。CKD患者從發(fā)病之初就可能持續(xù)暴露在CVD的多種危險因素中，而腎功能減退本身就是獨立于糖尿病、高血壓及鈣磷代謝等傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)因素之外的導(dǎo)致AS和冠狀血管疾病的高危因素。許多研究表明隨著CKD嚴(yán)重程度的分級，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚、斑塊發(fā)生的風(fēng)險也顯著增加，相應(yīng)的心血管事件增多［17］。終末期慢性腎臟?。‥SRD）與AS可相互作用，一方面粥樣硬化加速腎病進(jìn)展，另一方面ESRD惡化是AS的危險因素。

2.2 FIB在AS中的作用 FIB又稱凝血因子I，是由肝細(xì)胞合成的一種Ⅱ類糖基化蛋白，游離于血漿，由3條肽鏈組成，分別有FGA、FGB、FGC 3個不連續(xù)的基因編碼，是凝血系統(tǒng)中的一個重要的凝血因子。FIB也是血管炎癥和血小板聚集狀態(tài)的一個反映指標(biāo)，屬于急性炎癥的反應(yīng)蛋白，是凝血酶在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的反應(yīng)底物，對凝血活性作用明顯。在血栓形成最后環(huán)節(jié)，凝血酶裂解為纖維蛋白單體，再聚集合成網(wǎng)狀纖維蛋白原，形成血栓的主要結(jié)構(gòu)成分。高水平的FIB一方面可導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成，另一方面又可以增加血栓的穩(wěn)固性，使其不易被溶解［18］。另一方面，血栓形成后又反作用于血小板，使炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重，致FIB水平升高［19］。它不僅促進(jìn)AS的形成和發(fā)展，并在斑塊形成后期影響斑塊纖維帽穩(wěn)定性加重其易損性［17］。因此，F(xiàn)IB濃度預(yù)示著AS斑塊進(jìn)展、碎裂及栓塞。早在2012年歐洲心血管病防治指南中就提到應(yīng)重視血漿中的FIB水平作為一個潛在危險因素升高［20］。

2.3 FIB與CKD相互影響 腎臟損傷的重要機(jī)制是過度的免疫炎性反應(yīng)，而血小板活化異常、凝血功能障礙和纖溶失衡與其發(fā)展、惡化密切相關(guān)［21］。血液中纖溶體系的平衡主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原激活物（t-PA）與纖溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）的相對比例所控制，血小板中的α-顆粒蛋白存有大量PAI-1。CKD患者異常的血小板活化抑制了t-PA的活性，使得纖維蛋白濃度升高。另外，血漿中LP（a）和纖維蛋白溶酶原有較高的同源性和交叉免疫性，二者能夠競爭結(jié)合FIB，使FIB水平上升。同時，因為氧化應(yīng)激及免疫炎癥等反應(yīng)，CKD患者易因腎臟基底膜損傷而出現(xiàn)低蛋白血癥，繼而刺激肝臟代償性增加蛋白合成，F(xiàn)IB活性增加是肝臟合成蛋白增多的一種表現(xiàn)。在CKD導(dǎo)致FIB水平升高的同時，F(xiàn)IB又反過來作用于腎臟。腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其是交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，有研究發(fā)現(xiàn)FIB通過TLRs和JAK／STAT等信號通路，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)腎臟纖維化，從而導(dǎo)致CKD不斷發(fā)展［22］。CKD患者早期階段已存在凝血狀態(tài)異常，F(xiàn)IB水平及高凝狀態(tài)的發(fā)生不僅促進(jìn)血栓栓塞、AS等病變，還加劇腎功能惡化，影響CKD患者療效及預(yù)后［21-23］。

3 CKD的不同階段FIB的變化與AS的相關(guān)性

有研究運(yùn)用血栓彈力圖對腎小球濾過率（GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2與 GFR≥60 mL·min-1·1.73 m-2進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)前者 FIB、D-二聚體的濃度有顯著上升，同時隨著GFR下降，濃度進(jìn)一步上升［24］，提示CKD早中期和中晚期FIB水平具有差異性。劉一凡等［25］研究發(fā)現(xiàn)將CKD患者分為5組，即 CKD1～2期為一組，CKD3、CKD4以及CKD5期未透析的各為一組，CKD5期透析的單設(shè)一組，發(fā)現(xiàn)CKD5期不論是未透析組還是透析組FIB顯著都高于CKD1～2期組，同時血漿D-二聚體也顯著高于CKD早期的，且在FIB和血小板共同參與血凝塊形成時，是以纖維蛋白功能為主的，提示在CKD中晚期患者中纖維蛋白活性是增高的。FIB水平升高促使腎小球血管內(nèi)微血栓形成，而在腎功能異常時組織型纖溶酶原激活劑釋放減少，形成的血塊不能溶解，又導(dǎo)致纖維蛋白溶解異常，F(xiàn)IB水平上升，加速病程進(jìn)展并參與AS，以前也有研究發(fā)現(xiàn)纖溶活性增強(qiáng)與慢性腎衰患者CVD高發(fā)相關(guān)［26］。但由于透析患者凝血系統(tǒng)更為復(fù)雜，故本文暫不予以討論。有研究也顯示CRP、FIB水平升高與血清肌酐（SCr）水平升高、GFR下降水平密切相關(guān)，認(rèn)為CKD患者促進(jìn)血液高凝的因子水平與GFR呈負(fù)相關(guān)，CVD的發(fā)生率和病死率與之成正性相關(guān)，從而提示FIB水平在CKD患者病情發(fā)展的不同階段具有不同變化，這種變化通過影響凝血和纖溶的平衡與病情進(jìn)展相互作用，通過已知或者未知的不同途徑共同作用于動脈粥樣斑塊的形成［27-28］。

AS患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)，凝血酶活性增加、纖維蛋白生成增多在腎組織的纖維化進(jìn)程和疾病的發(fā)展中作用顯著。AS不僅在AS早期階段促進(jìn)其斑塊形成，在斑塊形成的最后階段也起加強(qiáng)鞏固的作用，冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度能通過其濃度間接體現(xiàn)。雖然對CKD影響FIB水平的確切機(jī)制尚不十分清楚，但對CKD患者各期凝血功能及纖溶系統(tǒng)有無差異性，及這種差異性與AS關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究對延緩CKD及CVD等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，并提出具有針對性治療是具有非常重要意義的。

4 降纖治療及問題

高FIB水平的治療主要是溶栓治療，溶栓藥物經(jīng)過幾代的研究更換，現(xiàn)臨床上多使用纖溶酶原激活劑的變異體如瑞替普酶（r-PA）、蘭托普酶（n-PA）、TNK-組織型纖溶酶原激活劑等和毒液提取物如巴曲酶、安洛克酶等藥物。其不僅半衰期長，血液清除慢，某些藥物還可增加纖維蛋白的親和力。但在CKD患者并發(fā)CAS過程中降纖治療國內(nèi)仍未見更多的系統(tǒng)性報道，臨床上對CKD患者CVD的防治仍主要是集中在控制血壓、降低血脂、改善微炎癥狀態(tài)、穩(wěn)定內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等綜合治療，降纖治療及其是否能夠明確改善并發(fā)CVD的風(fēng)險仍存在著較大的不確定性。有臨床試驗證實了抗凝、促纖溶等治療在改善腎功能上具有一定的有效性［26］。且在非CKD的CVD患者中，F(xiàn)IB降低所致的出血風(fēng)險增加，并不會導(dǎo)致病死率上升，但降纖治療的確切療效、治療的時間窗、FIB目標(biāo)水平以及維持治療時間等問題并沒有明確研究論證和定論［29］。而CKD患者因其凝血機(jī)制和纖溶系統(tǒng)的改變，出血風(fēng)險增加，降纖治療的可行性更是有待大量的循證醫(yī)學(xué)的證實。

5 結(jié)語

雖然FIB水平發(fā)展與腎功能惡化之間的因果關(guān)系、確切機(jī)制尚不十分明確，但根據(jù)多項研究均顯示隨著GFR下降，F(xiàn)IB水平升高毋庸置疑，纖維蛋白沉積不僅是凝血、纖溶系統(tǒng)異常的產(chǎn)物，同時又反作用于腎臟，加重腎血液循環(huán)障礙和腎組織炎癥反應(yīng)，最終通過不同機(jī)制介入AS病變，加速其發(fā)展。通過研究這三者之間的相互關(guān)系，也能夠?qū)M(jìn)一步說明AS的發(fā)病機(jī)制提供幫助，并可以為CKD患者并發(fā)AS及CVD的治療提供新的思路方法，對治療該疾病的藥物提供新的研究方向。

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