孫萌，羅京偉

國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

95%以上的原發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤為鱗狀細胞癌，而腺癌非常少見，有研究顯示鼻咽原發(fā)性腺癌僅占鼻咽部惡性腫瘤的0.48%[1]。鼻咽腺癌的病理類型可分為普通型腺癌和涎腺型腺癌，后者常見于腺樣囊性癌和黏液表皮樣癌。鼻咽原發(fā)性腺癌的發(fā)病率低，少有大宗病例報道，臨床缺乏標準的治療模式，本文通過文獻復習對鼻咽原發(fā)性腺癌的治療現(xiàn)狀進行概述，為臨床規(guī)范化治療提供一定的參考依據(jù)。

1 鼻咽涎腺型腺癌

1.1 鼻咽腺樣囊性癌

腺樣囊性癌又稱圓柱瘤或篩狀癌，約占頭頸部惡性腫瘤的1%，其中約10%發(fā)生在涎腺[2-3]。根據(jù)腫瘤的形態(tài)，組織病理學將腺樣囊性癌分為3種亞型：管狀型、篩狀型、實質型。一般認為管狀型預后較好，實質型預后差，而篩狀型預后介于兩者之間[4]。

1.1.1 臨床特征 腺樣囊性癌是一種惰性惡性腫瘤，生長緩慢，很少發(fā)生淋巴結轉移[5-6]；但其有特殊的生物學行為，主要表現(xiàn)為局部侵襲性強[7]，與周圍組織界限不清，容易沿神經(jīng)、血管侵襲遠處部位[8]，因此手術不易切凈，復發(fā)率和遠處轉移率高，遠處轉移以肺臟多見[9-11]。又因其對放化療的敏感性較低，帶瘤生存時間較長，無瘤生存期較低，所以臨床上有醫(yī)師將其歸于高度惡性腫瘤的范疇。

1.1.2 治療與預后 Cao等[9]分析了1963—2006年中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院36例鼻咽腺樣囊性癌患者的治療方案及效果，其中22例患者接受單純放療，10例患者接受手術治療+放療（9例患者術后切緣陽性），4例患者接受放療+手術治療（放療后均有腫瘤殘存，手術后切緣均為陰性）。單純放療組患者的生存率與綜合治療組比較，差異無統(tǒng)計學意義，故認為放療是鼻咽腺樣囊性癌的重要治療手段。但該病本身對放療敏感性較差，加之手術治療的局限性，因此該組數(shù)據(jù)預后較差，隨訪期間16例（44.4%）出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)，11例（30.6%）出現(xiàn)遠處轉移。該研究在患者的總生存率、局部控制率和遠處轉移率方面均未顯示手術治療聯(lián)合放療的優(yōu)勢，但也有研究表明，綜合治療優(yōu)于單純放療。中山大學的一項研究表明，與未接受手術治療的患者比較，接受手術+放療的鼻咽腺樣囊性癌患者，可以提高無病生存率和總生存率（5年無病生存率比較，68.6%vs 0；5年總生存率比較，87.5%vs 49.4%，P﹤0.05）[12]。Mendenhall等[13]關于頭頸部腺樣囊性癌的研究同樣表明，手術治療聯(lián)合術后放療的效果優(yōu)于單純放療，5年、10年的局部控制率和絕對生存率均以手術+術后放療為優(yōu)。比較手術聯(lián)合放療與單純手術治療的效果，綜合治療同樣更有優(yōu)勢。Chen等[14]的研究顯示，與單純手術治療比較，術后放療增加了患者的5年、10年局部控制率（5年，92%vs 80%；10年，84%vs 61%，P=0.03），但術后放療未給患者帶來生存獲益。Silverman等[15]回顧分析75例頭頸部腺樣囊性癌患者，其中25例患者接受單純手術治療，50例患者接受手術治療+放療。兩組患者的5年、10年總生存率和局部控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義，但術后放療可以增加T4期患者的總生存率和鏡下切緣陽性患者的局部控制率。

Lloyd等[16]對SEER數(shù)據(jù)庫的2286例頭頸部腺樣囊性癌患者的回顧性分析未顯示輔助放療患者在生存率方面獲益，但術后放療仍被臨床醫(yī)師廣泛認可并應用，尤其是當切緣陽性、病理證實為實質型、局部晚期、血管神經(jīng)及淋巴結受侵時，更應考慮行輔助放療[5,10,14,17]。雖然大部分的研究顯示，手術治療與放療相結合的綜合治療效果優(yōu)于單純手術治療或單純放療，但其最佳的結合模式仍需進一步研究。

腺樣囊性癌的3種病理類型中，實質型患者的預后最差，同仁醫(yī)院He等[5]的130例小涎腺腺樣囊性癌患者的回顧性研究顯示，管狀型患者的5年總生存率和無病生存率分別為92.8%和65.5%，篩狀型患者分別為91.1%和69.1%，實質型患者分別為57.4%和41.2%。有研究表明，術后切緣陽性、侵襲神經(jīng)、侵襲淋巴結和臨床分期等因素均可以影響患者預后[18]。Lloyd等[16]對SEER數(shù)據(jù)庫中頭頸部腺樣囊性癌進行多因素分析，結果顯示遠處轉移、侵襲淋巴結、高T分期和高齡等是總生存率和疾病特異性生存率的獨立預后影響因素。Garden等[19]的一項關于頭頸部腺樣囊性癌的研究顯示，術后切緣陽性者10年局部控制率低（切緣陽性vs切緣陰性：77%vs 93%，P=0.006），神經(jīng)受侵患者的局部控制率低于未見神經(jīng)受侵患者（神經(jīng)受侵vs未見神經(jīng)受侵：80%vs 88%，P=0.020）。因此上述兩個方面為影響患者預后的不良因素，同時推薦術后切緣陽性患者接受照射劑量不低于60 Gy，多點切緣陽性或腫瘤細胞侵襲周圍軟組織時建議照射劑量66 Gy。復旦大學Shen等[11]的研究顯示，T分期與術后是否行輔助放療是影響局部控制率和無病生存率的獨立預后影響因素；雖然放療增加了局部控制率，但未增加生存獲益。目前化療和靶向治療在腺樣囊性癌中的應用價值尚不明確，Dillon等[17]和Papaspyrou等[20]的研究表明，目前仍沒有推薦的化療方案和靶向治療藥物。Samant等[21]認為含鉑類藥物的同步放化療可作為不能耐受手術的腺樣囊性癌患者的一種可行的治療方法，但因其樣本量較小，仍需進一步研究證實。

1.2 鼻咽黏液表皮樣癌

黏液表皮樣癌是涎腺常見的惡性腫瘤，多發(fā)生于腮腺，約占腮腺惡性腫瘤的62%[22]，尚缺少大樣本量的研究，而鼻咽原發(fā)性黏液表皮樣癌的研究更加少見，約占鼻咽惡性腫瘤的0.26%[23]，且多為病例報道。

1.2.1 臨床特征 1945年Stewart等[24]首次報道了黏液表皮樣癌并將其分為良性、惡性兩種類型，其中良性為未見腫瘤轉移，惡性為腫瘤發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移或遠處轉移。1953年Foote和Frazell[25]認為，根據(jù)黏液表皮樣癌的病理表現(xiàn)，將其分為3級，即低度、中度和高度惡性腫瘤更為合理。鼻咽黏液表皮樣癌患者的臨床表現(xiàn)多為鼻塞、血涕，少有神經(jīng)受侵[23,26-27]，淋巴結轉移率與其分化程度密切相關，腫瘤分化程度差的患者容易發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移[28-30]。

1.2.2 治療與預后 目前，鼻咽黏液表皮樣癌在臨床缺乏標準的治療模式，建議采取以局部徹底切除為主的綜合治療。Hosokawa等[31]關于涎腺黏液表皮樣癌的研究顯示，手術+放療組術后切緣陽性患者多于單純手術組，但兩組患者的局部控制率相近，且術后切緣陽性患者的生存率與切緣陰性患者相仿。Rapidis等[32]的研究中，6例黏液表皮樣癌術后切緣陽性的患者接受了輔助放療，其中1例高級別黏液表皮樣癌患者出現(xiàn)局部放療失敗，說明無論術后切緣陽性還是陰性，腫瘤體積大和病理級別高的患者均可以行輔助放療。Zhang等[26]報道了1997—2009年中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的13例鼻咽黏液表皮樣癌患者的治療效果，所有患者均接受綜合治療，中位隨訪時間為43個月，1例患者失訪，10例患者生存（無瘤生存6例，帶瘤生存4例），2例患者死亡（其中1例死于疾病進展）。8例患者初始接受放療，其中7例患者的療效為疾病穩(wěn)定，1例患者達完全緩解。5例患者初始接受手術治療，其中3例患者術后切緣陽性，接受放療，放療后未見腫瘤消退；隨訪期間1例患者死于心臟疾病，其他4例患者存活。這說明鼻咽黏液表皮樣癌患者對放療不敏感，初始應接受手術治療。放療作為一種局部治療手段，被廣泛應用于頭頸部黏液表皮樣癌的治療中，尤其是高級別黏液表皮樣癌[30,33]，但其帶來的真正獲益還有待進一步證實。

早年的研究認為，高級別黏液表皮樣癌患者的淋巴結轉移率、遠處轉移率更高且預后更差[31]。中山大學腫瘤防治中心的研究顯示，1975年1月至2003年12月診斷為鼻咽黏液表皮樣癌的患者共12例，隨訪的11例患者中（高分化4例，低分化7例），治療后的1、3、5、10年生存率分別為100%、45.5%、27.3%、9.0%，其中高分化的患者1、3、5、10年生存率分別為100%、75%、50%、25%，低分化患者分別為100%、28.6%、14.3%、0[23]。Kokemueller等[34]的研究同樣證實，高級別黏液表皮樣癌患者的預后更差，該研究中低級別患者的5、10年生存率分別為89.9%、81.5%，高級別患者分別為37.5%、0。Chen等[29]回顧性分析了1988—2009年SEER數(shù)據(jù)庫的2400例腮腺黏液表皮樣癌患者，發(fā)現(xiàn)高級別患者發(fā)生淋巴結轉移的概率高，因此建議高級別患者行頸部探查術以降低遠處轉移的風險。該研究認為，除病理分級外，腫瘤大小、實質外侵犯、淋巴結轉移和遠處轉移均為影響患者預后的獨立因素。盧增紅等[35]對116例腮腺黏液表皮樣癌患者進行回顧性分析，結果顯示T分期、病理分級和遠處轉移是影響患者預后的獨立因素，此外臨床分期、手術方式和手術切緣情況等同樣影響患者預后。除上述因素外，McHugh等[33]關于涎腺黏液表皮樣癌的研究認為神經(jīng)受侵為影響預后的獨立因素。

2 鼻咽普通型腺癌

鼻咽普通型腺癌分為低、高度惡性兩大類，病理類型以乳頭狀腺癌多見[1]，因其發(fā)病率低，多見于病例報道[36-38]。Kuan等[39]分析了1973—2012年SEER數(shù)據(jù)庫的148例鼻咽腺癌患者，2、5、10年總生存率分別為63%、49%、36%。其中乳頭狀腺癌患者的預后最佳，中位生存期為226.9個月，高齡、分化程度差為影響患者預后的不良因素。雖然該研究未顯示手術+放療的效果優(yōu)于單一治療，但單因素分析顯示，手術對患者的生存率有影響，故推薦鼻咽腺癌患者初始應接受手術治療。目前，普通型腺癌的治療與涎腺型腺癌相似，建議以局部手術為主的綜合治療，其治療模式和預后相關因素需要進一步研究證實。

綜上所述，對于鼻咽原發(fā)性腺癌患者的治療，存在一定的爭議，但多推薦外科手術為首選的綜合治療，因單純手術治療后患者局部復發(fā)率較高，且鼻咽部解剖結構相對復雜，手術不易切凈，因此建議術后行輔助放療。而化療和靶向治療的應用價值仍需進一步證實。病理分級、腫瘤分期、手術切緣情況，有無淋巴結轉移和是否侵襲神經(jīng)系統(tǒng)等均為患者預后的影響因素。

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