孔澤，汪建林，于靜萍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213000

研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生與體細(xì)胞增殖過(guò)程中逐步增加關(guān)鍵基因的隨機(jī)突變有關(guān)[1]。然而，最近有很多報(bào)道與傳統(tǒng)的突變理論相矛盾。有報(bào)道推測(cè)癌組織有特殊的殘余細(xì)胞存在，就是腫瘤干細(xì)胞[2]。近年來(lái)，有學(xué)者從神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、食管癌等中找到了腫瘤干細(xì)胞存在的證據(jù)[3-8]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管周圍的腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)。研究證明，在此類腫瘤干細(xì)胞中，特異性地阻斷VEGF的表達(dá)，可以使細(xì)胞失去自我更新能力[9]。相似的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，特異性地阻斷腫瘤組織中的新生血管形成，腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量也顯著降低[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管豐富的微環(huán)境能夠誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的增殖[10]。更有研究顯示，VEGF可以誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的生成，并通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新[11]。腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)相互聯(lián)系，相互影響。本文就腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腫瘤干細(xì)胞

Bonnet和 Dick[12]于1997年發(fā)現(xiàn)了一種以CD34+CD38－為特征性表面標(biāo)志的細(xì)胞，可以將人類的急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）轉(zhuǎn)移給NOD/SCID小鼠，并且這種細(xì)胞的數(shù)量極少，被認(rèn)為是AML腫瘤干細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)給腫瘤的研究提供了新的視野。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)有一小群具有與干細(xì)胞類似生物學(xué)特性的細(xì)胞，這一小部分細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)過(guò)程的根源。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞對(duì)放化療不敏感，原因可能與腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)的ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境可增加其對(duì)于放化療的耐受能力，腫瘤干細(xì)胞具有多條自我更新的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。

1.1 腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性

腫瘤干細(xì)胞類似于干細(xì)胞，具有自我更新、高致瘤性、高分化潛能、耐藥性以及存在特異性表面標(biāo)志物等生物學(xué)特性。MAKINO[13]在1959年提出腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生可能與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。并且越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中存在某些與干細(xì)胞相似的細(xì)胞，它們都具有自我更新能力，類似自我更新的信號(hào)傳導(dǎo)通路，以及相似的特征性表面標(biāo)志物，這些標(biāo)志物在腫瘤研究中還可以作為側(cè)群細(xì)胞的標(biāo)志來(lái)篩選腫瘤干細(xì)胞。

1.2 腫瘤干細(xì)胞的來(lái)源

關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的來(lái)源，目前還沒(méi)有完全的定論，也未經(jīng)科學(xué)的證實(shí)，從眾多研究成果中，很多學(xué)者提出了腫瘤干細(xì)胞有可能來(lái)源于正常的組織干細(xì)胞，因?yàn)檎８杉?xì)胞是體內(nèi)唯一具有自我更新能力的細(xì)胞，而且腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞一樣具有很多類似的特征和表面標(biāo)志物。Sell[14]的理論認(rèn)為，激發(fā)和促進(jìn)這兩個(gè)階段導(dǎo)致了正常干細(xì)胞的分化受阻從而產(chǎn)生了癌細(xì)胞，其中，激發(fā)過(guò)程使干細(xì)胞不能向最終的體細(xì)胞分化，而促進(jìn)過(guò)程使已激發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)生克隆擴(kuò)增，使得正常的干細(xì)胞向著腫瘤干細(xì)胞的方向發(fā)展。Rajaraman等[15]提出的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)也認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是正常干細(xì)胞突變累積的結(jié)果。Chen等[16]在培養(yǎng)小鼠多能干細(xì)胞的容器中模擬與生物體內(nèi)相似的生長(zhǎng)環(huán)境，成功地在容器內(nèi)生成了腫瘤干細(xì)胞，并在小鼠身上得到驗(yàn)證。

1.3 腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境及其通路

微環(huán)境由成纖維細(xì)胞、細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，微環(huán)境起著非常重要的作用，微環(huán)境中的細(xì)胞因子能夠持續(xù)激活與細(xì)胞增殖及分化相關(guān)的信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤的形成。腫瘤干細(xì)胞與普通干細(xì)胞類似，有類似的生長(zhǎng)機(jī)制及信號(hào)傳導(dǎo)通路：如 Wnt、Notch、Sonic Hedgehog 等通路[17-18]。與普通干細(xì)胞不同的是，腫瘤干細(xì)胞不能精準(zhǔn)調(diào)控自己的功能，而在通路的某個(gè)位置發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致關(guān)鍵蛋白的缺失，或者由于通路中錯(cuò)誤的累積，使腫瘤干細(xì)胞不斷更新復(fù)制。

2 VEGF

2.1 VEGF家族及功能

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PLGF）等。VEGF受體（VEGFR）是一種膜鑲嵌蛋白，屬于酪氨酸激酶超家族，包括3個(gè)Ⅲ型酪氨酸激酶受體，即VEGFR1/FLT1、VEGFR2/KDR及VEGFR3/FLT4。而VEGF的功能主要是通過(guò)與VEGFR2結(jié)合實(shí)現(xiàn)的[19]。VEGF與VEGFR2結(jié)合，可以激活下游PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK等通路發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管生成等生物學(xué)功能。

2.2 VEGF與腫瘤治療

VEGF幾乎在目前所有的已知腫瘤中表達(dá)，VEGF的高分泌意味著腫瘤進(jìn)入晚期及較差的預(yù)后。因此，針對(duì)VEGF及其受體的抑制劑在腫瘤治療中有著重要意義[20]。貝伐珠單抗是人類VEGF的重組單克隆抗體，能抑制VEGF的功能，被大量應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的治療中，是晚期惡性腫瘤患者的重要選擇[21]。貝伐珠單抗除了可以單獨(dú)用于臨床治療外，還可以分別與放療及化療聯(lián)合而增加放化療的療效。貝伐珠單抗與放療聯(lián)合在各種臨床前腫瘤模型和臨床試驗(yàn)中都能明顯增加腫瘤組織的放療敏感性[22]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療也在很多不同的腫瘤治療中取得不錯(cuò)的療效。而以VEGFR2為靶點(diǎn)，能夠特異性阻斷VEGFR2與VEGF結(jié)合的雷莫蘆單抗、阿帕替尼等藥物也在臨床的腫瘤治療中取得了不錯(cuò)的效果[23]。有學(xué)者報(bào)道，阿帕替尼可以通過(guò)阻斷VEGF通路來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[24]。不僅如此，阿帕替尼在聯(lián)合化療藥物時(shí)還可以逆轉(zhuǎn)人體對(duì)化療藥物的耐藥性[25]，從而達(dá)到增強(qiáng)化療藥物療效的目的。除此之外，阿帕替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還具有放療增敏作用[26]。

3 腫瘤干細(xì)胞與VEGF的關(guān)系

腫瘤干細(xì)胞和VEGF能夠相互影響，腫瘤干細(xì)胞與親本細(xì)胞在VEGF的表達(dá)水平上存在明顯差異，腫瘤干細(xì)胞能夠高表達(dá)VEGF，并且，腫瘤干細(xì)胞能夠通過(guò)VEGF的表達(dá)及其相關(guān)通路來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。反之，高表達(dá)的VEGF對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的維持與增殖也是極其重要的。不僅如此，兩者在促進(jìn)腫瘤組織血管生成以及腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起到了協(xié)同作用。

3.1 腫瘤干細(xì)胞與VEGF相互影響

VEGF在靠近血管的腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，反之，VEGF也可以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖和保持腫瘤干細(xì)胞的未分化狀態(tài)。有研究表明，自分泌的VEGF信號(hào)對(duì)于維持前列腺癌及其他腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性是極其重要的[27]。在胃癌中VEGF、NRP1以及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD44的表達(dá)均呈正相關(guān)。

3.2 腫瘤干細(xì)胞、VEGF與缺氧狀態(tài)之間的相互關(guān)系

越來(lái)越多的證據(jù)表明，缺氧導(dǎo)致的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor，HIF-1α）表達(dá)上調(diào)，可直接導(dǎo)致不同器官的腫瘤干細(xì)胞增殖。缺氧與腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞特性密切相關(guān)[28]，首先缺氧可以誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的產(chǎn)生，其中，HIF-1是一種重要的能夠上調(diào)VEGF表達(dá)的介導(dǎo)體。HIF-1α被認(rèn)為是新生血管的主要刺激因子。而VEGF在血管生成和改善腫瘤微環(huán)境方面又起到了重要作用。很多研究證實(shí)，在不同器官的腫瘤灶，CD133、CD44、HIF-1α以及VEGF的表達(dá)均較癌旁組織高[29-30]。而腫瘤組織的血管生成，也更加串聯(lián)了HIF-1α、腫瘤干細(xì)胞以及VEGF之間的關(guān)系。

3.3 VEGF相關(guān)通路是腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用的重要通路

VEGF對(duì)于腫瘤的影響并不僅限于VEGF本身促進(jìn)血管生成及增加血管通透性的功能，還通過(guò)VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞及腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移[31]。VEGF可以通過(guò)VEGF-VEGFR2-NRP1通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生存，以及促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[32]。有研究表明，敲除皮膚腫瘤干細(xì)胞中的VEGF共受體NRP1后，能夠抑制上皮腫瘤干細(xì)胞球體形成，降低其侵襲性及遷移能力，從而抑制腫瘤形成。并且，VEGF-A與NRP1協(xié)同受體相互作用，可以增加上皮腫瘤干細(xì)胞的存活率[33]。除此之外，VEGF還可以通過(guò)VEGFR-2/STAT3信號(hào)通路上調(diào)c-myc和Sox2來(lái)促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的形成[34]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，惡性胸腔積液以及腹腔積液可以誘導(dǎo)正常的腫瘤上皮細(xì)胞產(chǎn)生干細(xì)胞特性，從而促進(jìn)腫瘤的增殖、抗藥以及免疫逃逸，而這個(gè)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程，依賴于VEGF/PI3K/ATK/MTOR通路的調(diào)節(jié)途徑[35]。

3.4 腫瘤干細(xì)胞與VEGF在腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有協(xié)同作用

腫瘤干細(xì)胞的自我更新能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良。有文獻(xiàn)報(bào)道，CD133+的腫瘤干細(xì)胞可以通過(guò)增加VEGF的表達(dá)促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)[36]。Beck等[9]的研究表明，特異性地阻斷VEGFR2可以降低腫瘤組織中微血管的密度以及腫瘤灶中腫瘤干細(xì)胞數(shù)量，從而達(dá)到抑制腫瘤干細(xì)胞自我更新的目的，進(jìn)而可以起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。研究證明，VEGF還可以通過(guò)旁分泌的途徑來(lái)刺激腫瘤組織的血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新，最終導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。反之，特異性阻斷腫瘤組織中新生血管的形成，可顯著降低腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到延緩腫瘤組織發(fā)展的目的。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的基礎(chǔ)，促使腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)部位，侵入周圍組織和向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。EMT也豐富了腫瘤干細(xì)胞理論。Fantozzi等[37]針對(duì)EMT誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞提出了一種新的解釋：VEGF-A介導(dǎo)的新生血管是腫瘤干細(xì)胞和細(xì)胞癌化的連接機(jī)制。

3.5 腫瘤干細(xì)胞和VEGF的表達(dá)與放化療抵抗

腫瘤干細(xì)胞的存在以及VEGF的高表達(dá)可以導(dǎo)致腫瘤組織的放化療抵抗在很多文獻(xiàn)中均有報(bào)道。腫瘤干細(xì)胞對(duì)于抗VEGF藥物以及抗VEGFR藥物均有耐受能力。并且這些抗性是由VEGF/NRP信號(hào)通路介導(dǎo)的，這個(gè)通路并不能被抗VEGF藥物以及抗VEGFR藥物所抑制[27]。也有學(xué)者認(rèn)為，抗VEGF藥物是一個(gè)有效的治療腫瘤的方法。但是，其也可能導(dǎo)致另外一些補(bǔ)償途徑，如HIF-1α的上調(diào)，腫瘤干細(xì)胞可以優(yōu)先耐受缺氧環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的耐藥性[38]，并且多種藥物聯(lián)合應(yīng)用較應(yīng)用單種藥物能夠更加有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌腫瘤干細(xì)胞能夠?qū)е率彻馨?duì)放療抵抗[39]，與食管癌VEGF的高表達(dá)有關(guān)。

4 小結(jié)

腫瘤干細(xì)胞和VEGF有著緊密的聯(lián)系，由于缺氧等因素的刺激，腫瘤干細(xì)胞本身可以高表達(dá)VEGF，同時(shí)缺氧又可以通過(guò)HIF-1α刺激VEGF產(chǎn)生，從而維持腫瘤干細(xì)胞的干性，并促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖。不僅如此，VEGF可以刺激新生血管的生成，增加血管的通透性，而同時(shí)腫瘤干細(xì)胞也能通過(guò)酰化肽受體和趨化因子受體CXCR4來(lái)參與血管生成，另外腫瘤干細(xì)胞還可以通過(guò)轉(zhuǎn)化，直接參與腫瘤血管的形成。腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力、高致瘤性等特性，導(dǎo)致了腫瘤組織的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。而VEGF的促血管生成功能不僅促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的自我更新，也增加了腫瘤組織生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的能力。這些因素都相互影響、相互關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致腫瘤向更加惡性的方向發(fā)展。

目前研究認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞與VEGF相互影響的作用機(jī)制、放化療對(duì)腫瘤干細(xì)胞表達(dá)VEGF的影響機(jī)制尚未完全明確。因此，探索腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)相互影響的作用機(jī)制，放化療對(duì)腫瘤干細(xì)胞表達(dá)VEGF的影響以及腫瘤干細(xì)胞放化療抗性及其機(jī)制的研究對(duì)基礎(chǔ)研究和臨床診療有重要意義。

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