劉長城，孫冠鐸，劉云力，李學東

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，哈爾濱 150081

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）常稱為腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的3%[1]，占腎臟惡性腫瘤的85%以上[2]。近年來，腎細胞癌的發(fā)病率在全球范圍呈現(xiàn)上升趨勢。腎細胞癌發(fā)病往往十分隱匿，約有30%以上的患者一經(jīng)診斷即已發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]，且腎細胞癌對放化療不夠敏感，根治性手術(shù)切除是長期以來標準的治療黃金方案（金標準），但是存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率。轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的預(yù)后較差，相關(guān)文獻報道，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的5年生存率僅為9%左右[4]。近10年，隨著靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療進入了靶向治療時代。本文對腎細胞癌的診療狀況及進展作一綜述。

1 腎細胞癌的診斷

1.1 CT及PET-CT檢查

CT是腎細胞癌診斷中最重要的檢查項目，其準確率可達99%，并且能夠很好地顯示與周圍組織的關(guān)系[5]。王雪松等[6]研究顯示，CT與術(shù)后病理對腎細胞癌分期診斷結(jié)果的一致性在80%以上，說明CT在腎細胞癌的分期上有著很高的診斷價值，在腎細胞癌分期的鑒別診斷上也具有極強的說服性。近些年的多層螺旋式CT可以更快更準確地發(fā)現(xiàn)微小腎細胞癌，而且可以對腎細胞癌的病理組織學亞型進行定性[7]。PET-CT技術(shù)在腎細胞癌診斷中的應(yīng)用越來越多，F(xiàn)uccio等[8]研究顯示，PETCT對腎細胞癌診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為90%、92%、91%、95%和85%。

1.2 磁共振檢查

磁共振檢查在組織、血管的顯像方面有著得天獨厚的優(yōu)勢。在腎細胞癌的診斷過程中，為了更好地判斷腫瘤實質(zhì)與周圍組織及血管的浸潤關(guān)系，常常需要行磁共振檢查。當腎靜脈或下腔靜脈內(nèi)存有癌栓時，磁共振顯像中血管由流空的低信號變成了等信號，因此磁共振檢查在診斷腎靜脈與下腔靜脈有無瘤栓存在時的準確率更高，在判斷癌栓方面具有優(yōu)勢[9]。

1.3 B超檢查

相較于CT及磁共振檢查，B超檢查的絕對優(yōu)勢在于廉價，對腎細胞癌的初診及篩查有著重要意義。相關(guān)文獻報道，彩色多普勒血流顯像技術(shù)有助于小腎細胞癌的診斷與鑒別診斷[10-13]。目前，三維彩色血管能量成像是唯一一種無創(chuàng)傷、直觀、立體顯示多種腫瘤內(nèi)血流情況的方法，且利于腫瘤的定性診斷，但有關(guān)腎臟腫瘤方面的報道較少[11]。

1.4 腫瘤標志物檢測

影像學對于小體積腎細胞癌的診斷準確性仍有提升空間。目前，臨床上迫切需要腎細胞癌的特異性腫瘤標志物以提高早期腎細胞癌的診斷準確性；同時，也需要特異性的血清學指標來評估腎細胞癌的治療效果[14]。Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，核基質(zhì)蛋白可被視為是一種有希望的腎細胞癌腫瘤標志物。另外有文獻報道，組織多肽特異性抗原、血清鐵蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血管內(nèi)皮生長因子、甲胎蛋白、CD147、survivin、COX-2等均可在一定程度上反映腎細胞癌的發(fā)生發(fā)展變化[16-20]。但對腎細胞癌敏感度和特異度高的腫瘤標志物還有待進一步的研究發(fā)現(xiàn)。

2 腎細胞癌的手術(shù)及物理治療情況

2.1 開放性腎癌手術(shù)

開放性腎癌根治術(shù)在很長時期內(nèi)被作為腎細胞癌手術(shù)的主要方式，目前仍具有不可撼動的地位。近些年逐步成熟的各種微創(chuàng)手術(shù)，在治療分期早、相對容易切除的腎細胞癌方面大有取代開放性手術(shù)的趨勢[21]。但不得不承認，開放性手術(shù)作為處理高難度腎細胞癌的最后防線，仍會長期存在于醫(yī)療一線。

2.2 腹腔鏡腎癌手術(shù)

自1990年Clayman等[22]完成首例腹腔鏡腎癌根治術(shù)開始，腹腔鏡腎癌根治術(shù)（laparoscopic radi-cal nephrectomy，LRN）就被作為治療局限性腎細胞癌的標準術(shù)式。LRN相較于傳統(tǒng)開放性手術(shù)具有出血少、視野清晰、不擠壓腫瘤、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[21]。隨著腹腔鏡技術(shù)的普及，關(guān)于腹腔鏡手術(shù)與開放性手術(shù)對比研究的報道日益豐富。李茂章等[23]、杜洲舸等[24]回顧性分析顯示，腹腔鏡腎細胞癌手術(shù)在手術(shù)出血量、術(shù)后拔除引流管時間、術(shù)后下床活動時間、術(shù)后住院時間等方面均優(yōu)于開放性手術(shù)。對于直徑﹤4 cm的腫瘤，腹腔鏡腎部分切除術(shù)（laparoscopic partial nephrectomy，LPN）已被公認為是最理想的手術(shù)方式；對于直徑﹥4 cm的腫瘤，同樣可以行LPN治療。Simmons等[25]對T1b～T3期直徑﹥4 cm的腎透明細胞癌患者進行研究，其中75例患者行LRN，35例患者行LPN，結(jié)果顯示兩組患者的總死亡率、腫瘤特異性死亡率、腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；但術(shù)后LPN組患者腎小球濾過率及慢性腎臟疾病的發(fā)生率均低于LRN組患者（P﹤0.05）。

目前，腹腔鏡手術(shù)面臨的主要問題是低年資醫(yī)師需要很長的學習周期方能掌握手術(shù)技能，而如何制定出系統(tǒng)完備的培養(yǎng)方案是值得相關(guān)學者仔細思考的問題。王小海和徐東亮[26]在培養(yǎng)本科室低年資醫(yī)師腎臟腹腔鏡手術(shù)技巧的過程中總結(jié)了一些可供借鑒的方法。對初學者來說，LRN與開放性腎癌根治術(shù)交替學習的訓練方法是一個不錯的腎癌根治術(shù)訓練策略。腹腔鏡技術(shù)訓練及開放性手術(shù)經(jīng)驗具有相互促進的作用，能夠加深初學者對腎癌根治術(shù)手術(shù)方法及操作技巧的理解，縮短學習時間，提高訓練效果，并且通過模擬器訓練腹腔鏡基本技巧、進行動物模型操作等方法對初學者有益。

2.3 達芬奇機器人在腎細胞癌手術(shù)中的應(yīng)用

近年來，達芬奇機器人越來越多地被應(yīng)用于臨床。相關(guān)文獻報道，在機器人輔助下可以應(yīng)對更加復(fù)雜的腎部分切除手術(shù)，并且能夠保留更多腎實質(zhì)，取得更好的預(yù)后[27-28]。曹鵬等[29]、王林輝等[30]回顧性研究認為，達芬奇機器人可以應(yīng)用于幾乎全部泌尿外科腔鏡手術(shù)中，在泌尿系修復(fù)重建、泌尿系巨大占位和盆腔內(nèi)占位等手術(shù)中優(yōu)勢尤為明顯。由于機器人手術(shù)系統(tǒng)和手術(shù)費用較昂貴，在國內(nèi)遠未普及，但機器人手術(shù)將是未來外科領(lǐng)域一項值得期待的亮點。機器人輔助的腎細胞癌手術(shù)對于能夠熟練操作腹腔鏡手術(shù)的醫(yī)師并不困難，學習曲線很短[31]。因此一旦條件允許，機器人輔助腎細胞癌手術(shù)的普及并不困難。

2.4 經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)在腎細胞癌中的應(yīng)用

經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)（natural orifice transluminalendoscopic surgery，NOTES）的出現(xiàn)是為了追求更小的手術(shù)創(chuàng)傷以及更好的美容效果。NOTES在泌尿外科的應(yīng)用較多，經(jīng)尿道的膀胱腫物電切術(shù)、前列腺電切術(shù)以及各種輸尿管鏡手術(shù)等均為應(yīng)用廣泛的NOTES術(shù)式。鄒曉峰等[32]在臨床實踐中認為，經(jīng)陰道NOTES輔助腹腔鏡下腎切除是安全可行的，可以達到良好的預(yù)期效果，較普通腹腔鏡和單孔腹腔鏡的手術(shù)創(chuàng)傷更小。但NOTES腎切除手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)也不小，因為其顛覆傳統(tǒng)理念，從自然腔道進入腹腔，不可能保證手術(shù)的無菌，且由于視角、視野、入路等因素使手術(shù)操作更加困難。張國璽等[33]回顧性分析178例經(jīng)陰道NOTES腎切除術(shù)患者的臨床資料，術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥占22.5%，嚴重并發(fā)癥占7.3%。因此，如何確保穿刺入路的安全、預(yù)防腹腔內(nèi)感染、準確進行術(shù)中的空間定位及并發(fā)癥的處理等問題仍需要在進一步推廣NOTES前解決。

2.5 腎細胞癌介入栓塞治療

介入栓塞常應(yīng)用于中晚期腎細胞癌的術(shù)前栓塞和失去手術(shù)機會或不愿進行手術(shù)者的姑息治療。許公普和仝用[34]對晚期腎細胞癌患者予以介入栓塞腎動脈并輔以化療，術(shù)后80%的患者腫瘤縮小，其中有50%的患者腫瘤縮小50%以上。石德強等[35]對中晚期腎細胞癌患者行術(shù)前腎動脈栓塞，術(shù)中見腎動脈搏動減弱或消失，腎靜脈萎縮，提高了手術(shù)切除率。文獻報道，對于中晚期腎細胞癌，由于側(cè)支循環(huán)的形成導(dǎo)致單純栓塞腎動脈不能完全使腫瘤缺血壞死，而腎動脈灌注化療聯(lián)合栓塞可有效解決這一問題[36]。以上研究結(jié)果證明，中晚期腎細胞癌的姑息性介入治療對減輕臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期具有非常重要的臨床意義。

2.6 熱療

熱療是通過物理方法加熱使腫瘤組織的溫度達到40～44℃，引起腫瘤細胞生長受阻甚至死亡的一種治療方法[37]。Wu等[38]采用高強度聚焦超聲方法對13例腎細胞癌患者進行治療，其中10例患者行部分腫瘤切除術(shù)，3例患者行全腫瘤切除術(shù)。高強度聚焦超聲治療后，87.5%的患者血尿消失，90%的患者脅腹部疼痛消失。術(shù)后影像顯示靶區(qū)腫瘤血供停止，瘤塊發(fā)生皺縮。對患者隨訪18.5個月，7例患者死亡（平均生存14.1個月），這表明高強度聚焦超聲對進展期腎細胞癌是安全、可行的。此外，熱療還包括紅外線輻射式全身熱療、體外循環(huán)全身熱療等方法[39]。

2.7 射頻消融

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）技術(shù)是指在影像學引導(dǎo)下，通過針樣電極將高頻電流釋放于腫瘤組織周圍，引起離子震蕩，導(dǎo)致分子摩擦產(chǎn)生熱量。溫度升高，組織干燥脫水，細胞蛋白質(zhì)變性，脂肪溶解，細胞膜遭到破壞，引起細胞死亡，發(fā)生凝固性壞死，最終達到滅活腫瘤組織目的。RFA主要應(yīng)用于不能耐受手術(shù)以及拒絕手術(shù)的腎細胞癌患者，如高齡、孤立腎、伴有其他嚴重疾?。ㄈ绻跔顒用}粥樣硬化性心臟病、糖尿病等）、腎功能不全以及患有某些遺傳性疾病（如von Hippel-Lindau綜合征、遺傳性乳頭狀腎細胞癌）等的患者。Rivero等[40]回顧性分析3900例腎細胞癌患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)切除相比，RFA術(shù)后患者的腎小球濾過率降低更少（P﹤0.05），兩組患者的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），但RFA術(shù)后患者的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率均較手術(shù)切除術(shù)后患者高（P﹤0.05）。

3 腎細胞癌的藥物治療情況

3.1 生物免疫治療藥物

1995年白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）治療腎細胞癌的臨床研究開啟了腎細胞癌免疫治療時代[41]。目前臨床應(yīng)用仍以干擾素（interferon，IFN）和IL為主，常規(guī)方案為IFN-α、IL-2單獨或聯(lián)合使用[42]。Eto等[43]通過對203例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者進行IFN-α的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其緩解率為13.8%，完全緩解率為4.4%。然而，有關(guān)文獻報道，IFN-α對于患者的無病生存率和總體生存率方面并沒有顯著提高[44]。IL-2是一種抑制腫瘤生長的細胞因子，能夠增強細胞毒性T細胞的功能及限制腫瘤逃逸[45]。文獻報道，IL-2的總有效率在14%～20%，但不良反應(yīng)巨大[46-48]。如何減輕不良反應(yīng)是IL-2繼續(xù)應(yīng)用過程中必須面對和解決的問題。隨著腫瘤疫苗熱度的不斷攀升，治療性的疫苗也進入了臨床研究中，有研究顯示，經(jīng)疫苗治療組和空白對照組患者的5年無疾病進展生存率分別為77.4%和67.8%[49]。但目前還缺乏腫瘤細胞疫苗單獨治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的研究。以上研究結(jié)果表明，對于腎細胞癌，免疫治療并沒有取得可靠的、肯定的療效。

3.2 靶向治療藥物

腎細胞癌對放化療極度不敏感已是公認的事實，但近年來研究發(fā)現(xiàn)腎細胞癌患者存在細胞免疫和體液免疫的異常，靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用為腎細胞癌患者帶來了福音。既往研究表明，程序性死亡受體（PD-1）與程序性死亡受體配體（PD-L1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）等均與細胞免疫和體液免疫密切相關(guān)。阻斷PD-1/PD-L1、VEGF/VEGFR、mTOR信號通路均可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制，增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前，臨床常用的治療晚期腎細胞癌的靶向治療藥物有抗VEGF/VEGFR類藥物（如索拉非尼、阿西替尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼）與MTOR信號通路阻斷藥（如替西羅莫司、依維莫司）等[50]。Ross和Jones[51]的最新研究表明，抗PD-1/PD-L1類藥物Nivolumab等已經(jīng)初步投入臨床應(yīng)用，但效果尚不明確。由于不同藥物的治療靶點不同，聯(lián)合用藥及序貫療法理論上會提高抗腫瘤效果[52]，但目前尚無成熟的聯(lián)合治療方案[53]，并且藥物相關(guān)不良反應(yīng)、患者生活質(zhì)量及經(jīng)濟負擔均需考慮。個體化序貫或聯(lián)合應(yīng)用各種不同作用機制的靶向藥物，以便使晚期腎細胞癌患者更多受益將是未來研究的重點方向。

3.3 中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥對腎細胞癌的治療有其獨到的見解，司富春和閆恒[54]總結(jié)前人文獻認為從證型的病機要素來看，腎細胞癌的基本病機是本虛標實。腎氣不足，水濕不化，濕毒內(nèi)生，或外受濕熱邪毒，入里蓄毒，內(nèi)外合邪結(jié)于水道所致。腎虛失攝而溺血尿，腰為腎府，腎虛則腰背痛，濕熱結(jié)毒，日久氣滯血瘀而形成腫物包塊。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)中藥在改善腎細胞癌患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)方面有著巨大作用[55-57]。中醫(yī)中藥作為中國之瑰寶，是一門純實踐性學問，相信其在腎細胞癌治療中的作用將日益增強。

4 小結(jié)與展望

腎細胞癌作為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，如何延緩、阻斷、逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進程是值得泌尿外科醫(yī)師深思的問題。科技的進步、診療水平的提高并沒有降低腎細胞癌的發(fā)病率，因此及早發(fā)現(xiàn)、綜合治療是目前唯一能做的。現(xiàn)如今更加微創(chuàng)的手術(shù)技術(shù)，比較公認的藥物治療體系已經(jīng)成型，降低藥物不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存期是一段時期內(nèi)的不變追求，但筆者認為不能滿足于此，如何從無奈防守轉(zhuǎn)為戰(zhàn)略進攻將是腎細胞癌乃至整個腫瘤治療體系的目標，并且這一目標有望實現(xiàn)。分子生物學、基因工程學伴著精準醫(yī)療設(shè)想帶著學者們步入了人體微觀世界，在這里一切皆有可能。

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