陳丹 郭玉金 耿春梅 江沛

抑郁癥是一種常見的、復雜的多因素誘發(fā)的疾病，其特點是情緒低落、缺氧、精力不足或疲勞和認知功能改變，其他癥狀包括睡眠和精神運動障礙、負罪感、自卑、自殺傾向以及自主神經(jīng)和胃腸功能紊亂[1]。由于抑郁癥狀的影響，抑郁癥患者通常在工作、社會和家庭中出現(xiàn)各種問題[2]。盡管在精神藥理學方面取得了顯著進展，但抑郁癥的治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)，影響著全球8億多人[3]。心理和藥物治療可能緩解患者的一些癥狀，但約三分之二的患者觀察到慢性復發(fā)的過程，而且超過半數(shù)的患者對抗抑郁藥物沒有反應，約三分之一的患者會出現(xiàn)耐藥性[4,5]?？挂钟羲幘哂胁涣挤磻委煹目山邮苄圆?，可導致抑郁癥患者的治療中止[6]。所以迫切需要更簡單和更可接受的藥理學干預措施。抑郁癥患者的維生素D缺乏，研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有多重神經(jīng)活性，可能具有抗抑郁的作用[7]。因此，為探究維生素D補充劑治療抑郁的可能，本文圍繞維生素D在抑郁癥發(fā)病機制中的作用綜述如下。

一、維生素D及其功能

維生素D是一種脂溶性維生素，因其具有膽固醇骨架，也被稱為一種獨特的類甾體激素，從飲食和膳食補充劑中可以獲得維生素D，但是大部分是通過陽光照射在皮膚內(nèi)產(chǎn)生[8]。維生素D的活性形式為1α，25-二羥基維生素D3。陽光作用于皮膚，通過7-脫氫膽固醇的光解促進維生素D3的形成[9]。維生素D3進入血液并轉(zhuǎn)移到肝臟，在維生素D-25羥化酶的作用下形成 25（OH）D3，最后在 25（OH）D3-1a-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為有活性的1，25（OH）2D3，發(fā)揮其維持鈣穩(wěn)態(tài)和骨骼健康的作用。

維生素D主要與鈣穩(wěn)態(tài)有關，在腸道鈣吸收、血清鈣平衡、肌肉骨骼健康和鈣磷代謝中起著至關重要的作用。許多證據(jù)表明維生素D影響大腦的正常發(fā)育，并參與了包括調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)傳遞在內(nèi)的大腦相關功能[7,10]。當前有研究認為，維生素D是通過維生素D受體（vitamin D receptors，VDRs）影響大多數(shù)生理功能，可通過腎上腺皮質(zhì)的VDRs調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，調(diào)節(jié)腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的產(chǎn)生[11,12]。同時VDRs存在于身體的大多數(shù)組織和細胞中，在大腦前額葉皮質(zhì)、海馬、扣帶回、丘腦、下丘腦和黑質(zhì)有一定的特異性，而其中許多腦區(qū)都與抑郁癥的生理有關[7]。

維生素D缺乏癥對人體的潛在影響是巨大和多樣的：（1）在胚胎和兒童時期，維生素D缺乏可導致生長遲緩和骨骼畸形，并可能增加成年后患髖部骨折的風險；（2）成人維生素D缺乏有可能導致鈣缺乏和骨密度降低，從而導致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松等疾病。低水平維生素D是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的限速步驟，而維生素D不足或缺乏可能造成神經(jīng)遞質(zhì)合成受損，如多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，從而影響這些神經(jīng)遞質(zhì)與靶點結合發(fā)揮神經(jīng)興奮的作用，故可能增加患抑郁等情緒障礙疾病的風險[7]。

二、維生素D與抑郁癥產(chǎn)生的分子機制

（一）維生素D調(diào)節(jié)Ca2+平衡

抑郁癥患者神經(jīng)環(huán)路發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)在其額葉、顳葉皮層和腦島的神經(jīng)活動下降，可能由谷氨酸信號通路活動增加引起。谷氨酸水平的增加可能通過激活代謝型谷氨酸受體（metabotropic receptors，mGluR），如 mGluR 2/3 和 mGluR 5，促進與抑郁相關的Ca2+和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平的增加[13]。抑郁可能是谷氨酸的增加引起的神經(jīng)活動改變，谷氨酸的增加驅(qū)動興奮性神經(jīng)元，而γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能抑制神經(jīng)元的活動和減少神經(jīng)元數(shù)量。興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元之間的不平衡可能導致抑郁癥的發(fā)生。而這個過程中，谷氨酸促進Ca2+水平的增加，Ca2+水平的升高降低了蛋白質(zhì)的合成，這可能是GABA能神經(jīng)元功能和數(shù)量下降的原因[14]。而氯胺酮通過NMDA受體（NMDA receptors，NMDARs）抑制 Ca2+進入，可以恢復抑郁癥期間突觸發(fā)生的GABA能神經(jīng)元功能和數(shù)量的下降[15]。

越來越多的證據(jù)表明抑郁的發(fā)生和發(fā)展可能依賴于神經(jīng)細胞中Ca2+的增加。抑郁癥發(fā)生的Ca2+增加，是谷氨酸通過激活NMDAR Ca2+通道，激活mGluR5與磷脂酶C偶聯(lián)，水解磷 脂 酰 肌 醇 4，5-二 磷 酸 形 成 肌 醇 1，4，5-三 磷 酸 （inositol trisphosphate，InsP3），從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，從而促進神經(jīng)元Ca2+水平的增加[14]。5-羥色胺也可以通過產(chǎn)生InsP3來增加Ca2+激活的非選擇性陽離子電流，從而誘導膜去極化，產(chǎn)生膜興奮性[16]。乙酰膽堿通過毒蕈堿1受體作用也能促進InsP3的形成。而維生素D可以調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，起到緩解抑郁的作用。另外研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鈣傳感器1（neuronal calcium sensor 1，NCS-1）增強了 InsP3受體釋放 Ca2+，這可能是NCS-1促進抑郁癥中Ca2+升高的原因[17]。而抗躁狂藥碳酸鋰能抑制NCS-1的這種刺激作用，進一步支持了InsP3/Ca2+信號通路的升高有助于抑郁癥的產(chǎn)生[17]。同時抑郁癥可能也與Bcl-2基因的單核苷酸多態(tài)性有關，Bcl-2基因的表達減少，導致InsP3誘導的Ca2+釋放增加[18]。故減少神經(jīng)元的過度活動和細胞內(nèi)的Ca2+水平，可能減輕抑郁[19]。

維生素D可能通過激活許多對維持正常神經(jīng)元至關重要的過程來防止抑郁癥的發(fā)生。鈣結合蛋白和小白蛋白都是神經(jīng)元胞漿中的Ca2+緩沖液。維生素D通過VDRs增加Ca2+緩沖液中鈣結合蛋白的表達，從而降低Ca2+信號。維生素D還可以增加細胞膜Ca2+泵和Na+/Ca2+交換體1的表達，釋放Ca2+并增加緩沖Ca2+結合蛋白的表達[20]。同時維生素D還能降低海馬和皮層神經(jīng)元L型CaV1.2和CaV1.3通道的表達[21,22]。如果維生素D缺乏，則使CaV1.2和CaV1.3通道的表達增加，Ca2+泵和緩沖液減少，這些變化引起Ca2+水平的升高，可能導致抑郁癥。而維生素D通過調(diào)節(jié)Ca2+平衡，影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

（二）維生素D減少炎癥反應

炎癥可以通過多種方式改變抑郁癥的神經(jīng)活動。白細胞介素-1α、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 IL-6 可能與抑郁癥的發(fā)病有關[23]。TNF-α是可能導致抑郁癥的細胞因子之一，其通過特異性蛋白1促進InsP3受體的轉(zhuǎn)錄，從而增強Ca2+信號[24]。在大腦的背外側(cè)、前額葉和扣帶回前皮質(zhì)等區(qū)域，TNF-α蛋白水平顯著升高，這些區(qū)域在調(diào)節(jié)情緒和認知方面發(fā)揮著重要作用[25]。研究表明IL-1β和TNF-α升高可能與抑郁癥的嚴重程度有關。而維生素D通過減少炎性細胞因子的表達來減輕炎癥反應，從而實現(xiàn)控制抑郁癥的作用[26]。

（三）維生素D調(diào)節(jié)活性氧穩(wěn)態(tài)

在抑郁癥中觀察到ROS的形成增加，對神經(jīng)元功能產(chǎn)生深遠影響[27]。ROS的增加可能通過多種機制引起抑郁，如5-羥色胺等關鍵遞質(zhì)的形成改變和Ca2+信號的增加。ROS重要作用之一是通過提高InsP3受體的敏感性來增強Ca2+信號，以增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放[28]?；钚匝醯脑黾舆€可以通過抑制質(zhì)膜上的Ca2+-ATP酶來提高細胞內(nèi)的Ca2+水平[29]。維生素D能激活多種抗氧化因子的表達，如谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷氨酸半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，減少ROS的形成，以調(diào)節(jié)活性氧穩(wěn)態(tài)，最終減少氧化損傷，降低抑郁的產(chǎn)生。

（四）維生素D維持線粒體正常功能

維生素D具有維持線粒體的正常功能的作用，而維生素D缺乏引起的抑郁可能是由線粒體功能受損引起的。大部分活性氧是由線粒體產(chǎn)生的，有證據(jù)表明抑郁與線粒體功能的增強有關[30]。維生素D維持線粒體正常功能表現(xiàn)在調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈的活動，其作用于細胞核，增加許多負責線粒體功能的成分的表達，另外還可以與線粒體VDRs結合，調(diào)節(jié)線粒體功能[31,32]。在骨骼肌中，維生素D通過增強線粒體呼吸和氧化磷酸化而減輕疲勞和肌力下降，從而增加ATP的形成[33]。當維生素D含量較低時，線粒體功能受到損傷，從而導致ROS升高，ATP的形成減少，ROS的形成有利于InsP3受體和蘭尼堿受體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放Ca2+，而ATP的下降將降低神經(jīng)元從細胞內(nèi)釋放Ca2+的能力，這將對Ca2+穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生重大影響。

（五）維生素D調(diào)控5-羥色胺的形成

在抑郁癥中5-羥色胺、多巴胺和乙酰膽堿顯著降低。5-羥色胺的下降可能是由與抑郁癥相關的炎癥引起的。而炎癥反應的后果之一是血漿色氨酸水平下降，色氨酸是一種必需的氨基酸，在大腦中發(fā)揮合成5-羥色胺的作用，故抑郁癥可能與5-羥色胺水平下降有關[34]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀和西酞普蘭，通過增加在大腦中5-羥色胺水平來緩解抑郁癥狀[35]。而維生素D的作用之一是誘導色氨酸羥化酶2的表達，同時抑制色氨酸羥化酶1的表達，實現(xiàn)調(diào)節(jié)5-羥色胺的合成。故維生素D可能通過維持正常的5-羥色胺水平來預防抑郁癥。

三、維生素D治療抑郁癥相關研究

（一）基礎研究

神經(jīng)損傷后立即給予維生素D，可出現(xiàn)外周去神經(jīng)支配后大鼠軸突的形成及功能恢復[36]。一項體外研究顯示維生素D促進海馬神經(jīng)元細胞的分化[37]。將大鼠胚胎制備的原代海馬神經(jīng)元用維生素D處理后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子的釋放的增加，顯示維生素D調(diào)節(jié)釋放神經(jīng)生長因子，而神經(jīng)生長因子是海馬神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元存活的重要分子[38]。

（二）臨床研究

Bj?rkhem-Bergman等[39]對瑞典100例癌癥患者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁的產(chǎn)生與維生素D缺乏有關。J??skel?inen等[40]研究顯示血清維生素D水平高的人患抑郁的風險較低，而維生素D補充劑在減少老年人抑郁癥狀和改善身體功能方面是有效的[41]。Berridge等[14]證明了抑郁是由大腦興奮性和抑制性神經(jīng)元之間的不平衡引起。維生素D在維持Ca2+的表達中起著降低Ca2+水平的重要作用，可解釋維生素D降低抑郁癥發(fā)生的可能機制。

（三）系統(tǒng)回顧和Meta分析

Gowda等[42]對于9個隨機對照試驗的Meta分析顯示維生素D補充可以減少成人抑郁。Bahrami等[43]一項為期九周的隨訪研究顯示高劑量維生素D補充與青少年女孩抑郁評分降低有關。Shaffer等[44]研究也支持維生素D補充劑可有效地減少抑郁癥患者的抑郁癥狀，同時也提出需要進一步高質(zhì)量的研究。另外有一些研究持相反的結論，認為沒有足夠的證據(jù)支持維生素D補充治療抑郁癥癥狀的有效性，更多的隨機對照試驗（randomised controlled trial，RCT）使用抑郁癥患者是必要的[45]。維生素D補充劑治療抑郁的仍有爭議，大部分研究是基于基礎研究觀察的結果，需要更多高質(zhì)量的RCTs提供可靠的證據(jù)。

綜上所述，維生素D對維持機體鈣穩(wěn)態(tài)、維持骨骼完整和神經(jīng)發(fā)育等重要功能至關重要。維生素D缺乏導致細胞內(nèi)Ca2+升高，可能增加抑郁發(fā)生的風險，而維生素D的補充，可以維持Ca2+的平衡，而且可能通過減少炎癥，調(diào)節(jié)活性氧穩(wěn)態(tài)，維持線粒體正常功能及調(diào)節(jié)5-羥色胺的形成，來防止抑郁的發(fā)生。但是分子機制仍需要進一步的探究，目前應用維生素D治療抑郁癥的RCTs較少，今后仍有必要進行更多的研究，以明確維生素D在抑郁癥發(fā)病機制及其治療中的作用。