周良輔

近年來顱腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的解剖出現(xiàn)了重大的知識(shí)更新，其中包括腦脊液的循環(huán)代謝、類淋巴和腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)。本文主要結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)和個(gè)人體會(huì)對(duì)以上發(fā)現(xiàn)及其意義進(jìn)行闡述。

一、腦脊液循環(huán)代謝方面的新發(fā)現(xiàn)

1.關(guān)于腦脊液產(chǎn)生部位的質(zhì)疑：希波克拉底是最早發(fā)現(xiàn)并描述腦脊液的先驅(qū)之一，其在闡述先天性腦積水疾病時(shí)，將腦脊液描述為環(huán)繞在大腦周圍的“水”。而距今1900多年的解剖學(xué)家蓋倫將其描述為腦室內(nèi)的排泄廢液，并在鼻腔內(nèi)得以純化。然而在隨后的十幾個(gè)世紀(jì)里，人們對(duì)于這種神秘液體的認(rèn)識(shí)毫無進(jìn)展，直到1842年，才由法國生理學(xué)家Magendie（即孟氏孔的發(fā)現(xiàn)者）將其命名為腦脊液。自此以后，關(guān)于腦脊液的研究成果如雨后春筍般涌現(xiàn)。而大部分人對(duì)于腦脊液來源的認(rèn)識(shí)，是從1914年Cushing得出腦脊液主要產(chǎn)生于脈絡(luò)膜叢這一結(jié)論開始的，并通過Dandy的實(shí)驗(yàn)得以印證[1]。這個(gè)著名的實(shí)驗(yàn)是通過將一側(cè)室間孔堵塞造成同側(cè)腦室擴(kuò)大，但當(dāng)他將同側(cè)腦室內(nèi)的脈絡(luò)膜叢組織切除時(shí)，該側(cè)腦室非但未能隨之?dāng)U大，反而塌陷，由此有力地印證了Cushing的觀點(diǎn)[2]。然而，人們發(fā)現(xiàn)Dandy的結(jié)論僅僅是通過一次犬科實(shí)驗(yàn)（缺乏重復(fù)性）而得出的，與此同時(shí)，其他學(xué)者仿照其實(shí)驗(yàn)方法實(shí)施上述操作，卻無法得出相同結(jié)論（Milhora T，1964年和Hammoc K，1973年），這不由得讓人對(duì)該理論的真實(shí)性產(chǎn)生了質(zhì)疑。其后有研究表明，腦積水患者切除2/3的脈絡(luò)膜叢組織，仍需實(shí)施腦室-腹腔分流手術(shù)，而且切除恒河猴的脈絡(luò)膜叢后，其腦脊液的成分沒有發(fā)生明顯變化[3]。另外，過去觀點(diǎn)認(rèn)為，由側(cè)腦室脈絡(luò)膜叢組織產(chǎn)生的腦脊液占體內(nèi)腦脊液總體積的75%[4]。然而最新研究發(fā)現(xiàn)由側(cè)腦室脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的腦脊液僅為25～30 mL，而絕大部分腦脊液的產(chǎn)生部位存在于腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔區(qū)域。

2.對(duì)腦脊液產(chǎn)生方式的質(zhì)疑：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腦脊液的循環(huán)是由側(cè)腦室脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的腦脊液經(jīng)室間孔流至第三腦室，與第三腦室脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的腦脊液一起，經(jīng)中腦水管流入第四腦室，再匯合第四腦室脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的腦脊液，一起經(jīng)第四腦室正中孔和兩個(gè)外側(cè)孔流入蛛網(wǎng)膜下隙，然后腦脊液再沿此隙流向大腦背面的蛛網(wǎng)膜下隙，經(jīng)蛛網(wǎng)膜顆粒滲透到硬腦膜竇（主要是上矢狀竇）內(nèi)，最后回流入血液中，由此構(gòu)成一個(gè)循環(huán)。腦脊液的產(chǎn)生方式是被動(dòng)的，其產(chǎn)生取決于顱內(nèi)壓和滲透壓力梯度的變化。而最新觀點(diǎn)認(rèn)為，其產(chǎn)生過程經(jīng)歷了先被動(dòng)后主動(dòng)的過程（二階段論），即血漿成分經(jīng)毛細(xì)血管上皮以被動(dòng)方式滲透至脈絡(luò)膜細(xì)胞間隙，隨后以主動(dòng)方式分別經(jīng)脈絡(luò)膜細(xì)胞膜和星形細(xì)胞腳突上的特殊蛋白（水通道蛋白1和水通道蛋白4）轉(zhuǎn)運(yùn)至雙側(cè)腦室[3]。

3.對(duì)腦脊液吸收部位的質(zhì)疑：過去觀點(diǎn)認(rèn)為，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各處的蛛網(wǎng)膜顆粒是吸收腦脊液的唯一部位。而新的研究發(fā)現(xiàn)，除通過蛛網(wǎng)膜顆粒吸收途徑外，還有嗅溝篩板-頸部淋巴通道、血管周圍通道、顱（脊）神經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔-淋巴通道、腦室脈絡(luò)膜叢、蛛網(wǎng)膜下腔、腦（脊髓）的毛細(xì)血管等途徑。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎動(dòng)物的頸部淋巴管和淋巴結(jié)會(huì)引起顱內(nèi)壓增高，腦電圖和動(dòng)物行為學(xué)的改變。

二、類淋巴系統(tǒng)的新發(fā)現(xiàn)

類淋巴系統(tǒng)又稱Virchow-Robin間隙或血管周圍間隙。解剖學(xué)家Virchow在1851年就通過顯微解剖發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了類淋巴系統(tǒng)。8年后，Robin進(jìn)一步證實(shí)了Willis的觀點(diǎn)。受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，類淋巴系統(tǒng)的解剖學(xué)價(jià)值在一段時(shí)間鮮為人知。如今隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，關(guān)于類淋巴系統(tǒng)的研究日新月異。無論是通過離體還是活體實(shí)驗(yàn)，新的顯影技術(shù)能夠清晰地顯示出Virchow-Robin間隙的存在，正是得益于以上令人信服的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，人們對(duì)類淋巴系統(tǒng)關(guān)注被提高到了新的高度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，類淋巴系統(tǒng)為依賴水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）驅(qū)動(dòng)的全腦范圍的血管周圍途徑，同時(shí)也是清除腦實(shí)質(zhì)內(nèi)間質(zhì)溶質(zhì)的最主要途徑。該途徑由3個(gè)部分組成：動(dòng)脈旁的腦脊液流入路徑、靜脈旁的腦組織間液清除路徑、依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的經(jīng)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑，其功能是輸送營養(yǎng)和免疫細(xì)胞，清除內(nèi)外源性廢物[5]。

（一）AQP4 的發(fā)現(xiàn)

1993年生物學(xué)家Agre首次發(fā)現(xiàn)水通道蛋白家族，AQP4作為參與類淋巴系統(tǒng)重要功能的功能蛋白，主要分布于腦（脊髓）血腦屏障、星形細(xì)胞腳突和膠質(zhì)界膜、室管膜、下室管膜、星型細(xì)胞等，起到血/間質(zhì)液交換、腦脊液/間質(zhì)液交換的重要作用。

（二）腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)

過去人們認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官，淋巴管道并不存在于腦部。但其實(shí)早在18世紀(jì)就有人提出顱內(nèi)淋巴管的假設(shè)，但缺乏可靠的證據(jù)。近年來科研人員在嚙齒類動(dòng)物硬腦膜上發(fā)現(xiàn)淋巴管樣組織，而且通過對(duì)人類硬腦膜標(biāo)本的分析發(fā)現(xiàn)同樣存在有淋巴管樣物質(zhì)。最近科學(xué)家更是通過磁共振增強(qiáng)掃描，清晰顯示出顱內(nèi)淋巴管的信號(hào)，有力地證實(shí)了腦膜淋巴管的存在。

（三）類淋巴系統(tǒng)的臨床特點(diǎn)和意義

1.影像學(xué)表現(xiàn)：正常狀態(tài)下，顱腦CT平掃可見類淋巴間隙，但多數(shù)直徑＜2 mm?？梢娪谌魏文挲g，通常隨年齡增長(zhǎng)其間隙增大（＞2 mm）。多數(shù)正常擴(kuò)大的類淋巴間隙直徑＞5 mm，可位于一側(cè)或雙側(cè)大腦半球，顱腦磁共振質(zhì)子像或T2WI上常伴有以下幾個(gè)特征：（1）呈圓或卵圓形；（2）無占位效應(yīng)；（3）多沿血管分布區(qū)域排列；（4）其信號(hào)同腦脊液相似；（5）T1WI增強(qiáng)無明顯強(qiáng)化；（6）無膠質(zhì)增生（FLAIR 示）；（7）周邊無/有水腫（見大或伴腦積水）。類淋巴系統(tǒng)的常見部位為：Ⅰ型，基底節(jié)豆紋動(dòng)脈瘤；Ⅱ型，髓動(dòng)脈的皮層；Ⅲ型，腦干（尤其是中腦）。

2.鑒別診斷：正常擴(kuò)大的類淋巴間隙可以與囊性腫瘤、腔梗、腦室周白質(zhì)軟化、多發(fā)硬化、蛛網(wǎng)膜囊腫、神經(jīng)上皮囊腫、腦囊蟲病、隱球菌病、黏多糖癥等疾病相鑒別。通過磁共振FLAIR像結(jié)合病史采集，其可以與腦軟化灶、多發(fā)性硬化、隱形菌病等相鑒別；神經(jīng)上皮性腫瘤的影像學(xué)特點(diǎn)與其非常相似，常通過病理檢查明確診斷。特殊的類淋巴間隙類型：（1）巨大類淋巴間隙：多數(shù)巨大類淋巴間隙沒有臨床意義，常在無意中發(fā)現(xiàn)，無明顯不適，往往需要隨訪觀察。但巨大類淋巴間隙可引起腦積水，曾有1例男性患者主訴走路不穩(wěn)伴認(rèn)知下降，左下肢無力6個(gè)月，MRI示巨大類淋巴間隙，繼發(fā)性腦積水，患者行腦室-腹腔分流術(shù)后痊愈出院。由此可見如果多數(shù)患者無臨床癥狀，常為偶然發(fā)現(xiàn)，建議隨訪，一旦出現(xiàn)癥狀時(shí)要及時(shí)處理，避免繼發(fā)性腦積水，引起腦干受壓，危及生命。（2）擴(kuò)大的類淋巴間隙自發(fā)緩解/復(fù)發(fā)：對(duì)于高度懷疑類淋巴間隙的患者，建議完善多種檢查，隨訪觀察，避免誤診和不必要的治療。

3.類淋巴通道的病變：老年性疾病和其他各種疾病可通過淋巴通道流入和/或流出中樞神經(jīng)系統(tǒng)。常見的神經(jīng)內(nèi)外科疾病，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦缺血、腦外傷都能引起該通道的阻塞與炎癥。對(duì)于顳葉梗死的患者，開放基底池是非常有效的，可以達(dá)到通暢的腦脊液引流。蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液約占人體腦脊液總體積的80%，因此基底池開放后，可有效地控制顱內(nèi)壓。

4.輕型顱腦外傷引起的類淋巴增多、擴(kuò)大：以往對(duì)輕型腦外傷進(jìn)行腦診斷時(shí)缺乏明確的影像學(xué)證據(jù)，往往是通過臨床表現(xiàn)加以診斷。有學(xué)者通過類淋巴間隙輔助腦外傷診斷，研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生輕型顱腦損傷后可在磁共振上觀察到微小淋巴間隙擴(kuò)大增多，提示擴(kuò)大的類淋巴間隙數(shù)目增加是診斷輕型顱腦損傷的有效證據(jù)。

5.慢性顱腦損傷性腦病與類淋巴間隙：過去我們認(rèn)為顱腦外傷患者可能伴有癡呆癥狀，究其原因不得而知。目前通過動(dòng)物研究證實(shí)該類患者伴有腦局部炎癥反應(yīng)星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，p-Tau蛋白增加，S-100蛋白增加以及類淋巴間隙功能下降。由于類淋巴間隙的功能是輸送營養(yǎng)及排除廢物，并且主要在夜間發(fā)揮作用，若患者長(zhǎng)期失眠，腦內(nèi)代謝廢物不能通過類淋巴間隙排泄出去，就會(huì)造成患者記憶力減退甚至發(fā)展為阿爾茨海默病。目前該病出現(xiàn)患者年輕化趨勢(shì)，可能與之有關(guān)。因此對(duì)于慢性顱腦外傷患者，詢問病史時(shí)若了解到其失眠癥狀，需引起注意，及時(shí)有效治療。

6.擴(kuò)大的類淋巴間隙是腦血管危險(xiǎn)的指標(biāo)：針對(duì)美國曼哈頓北區(qū)12 280位居民行人口調(diào)查，長(zhǎng)期磁共振隨訪，結(jié)果表明較小的類淋巴間隙（≤3 mm）比較大的（＞3 mm）更具有預(yù)測(cè)腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。而后者是腦出血的常見原因。過去如果患者發(fā)生腦葉出血，多考慮發(fā)生腦淀粉樣變，但缺乏影像學(xué)證據(jù)，只有通過術(shù)中才能明確診斷。如今影像學(xué)提示半卵圓心擴(kuò)大往往是淀粉樣變的特征。

經(jīng)過數(shù)世紀(jì)的科學(xué)進(jìn)步，人們對(duì)腦的重要守護(hù)者——腦脊液有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，特別是近來對(duì)類淋巴系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)和腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，為腦研究開拓了新方向，作為臨床醫(yī)生的我們應(yīng)該加強(qiáng)與基礎(chǔ)學(xué)科合作，開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床研究，為推動(dòng)醫(yī)學(xué)發(fā)展、造福廣大患者而努力。