劉素琴，沈國琴

（常州市金壇區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213200）

老年人?；加卸喾N內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，且機體臟器功能明顯下降，合并感染更容易誘發(fā)器官功能衰竭，因此合理的抗感染治療尤為關(guān)鍵[1]。萬古霉素作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及腸球菌等革蘭氏陽性（G+）菌感染的“王牌”藥物，是目前臨床治療上述感染的首選[2]。但該藥治療窗窄、藥動學(xué)個體差異較大，在治療過程中可能導(dǎo)致腎毒性（急性腎功能不全）、耳毒性（第八神經(jīng)損傷）、肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是在高齡、低齡和既往有腎相關(guān)疾病史的患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[3]。臨床上多對萬古霉素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），并在參考血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者病情適時調(diào)整用藥方案，積極開展個體化治療，在確保用藥安全的前提下提高萬古霉素的臨床治療效果[4-5]。本研究采用回顧性研究方法，對2013年1月－2017年12月我院重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）老年感染患者使用萬古霉素的臨床療效、細(xì)菌清除情況、安全性及血藥谷濃度分布情況進(jìn)行分析，以期為萬古霉素的合理應(yīng)用以及臨床最佳治療方案的制訂和完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②臨床確診為MRSA、腸球菌等耐藥菌感染；③入住ICU；④需使用萬古霉素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有萬古霉素過敏史以及不耐受或已經(jīng)出現(xiàn)過明顯毒副作用者；②聯(lián)合使用可能干擾血藥濃度監(jiān)測的藥物（如具腎毒性的藥物、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療藥物）[6]的患者。

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 資料收集及統(tǒng)計

收集并統(tǒng)計所有患者的臨床信息，包括性別、年齡、合并疾病、感染類型、病原學(xué)資料、治療方法等。

1.3 治療方法

所有患者均在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上，給予注射用萬古霉素（Eli Lilly Italia S.P.A.公司，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20050069，規(guī)格：0.5 g）0.5 g加至0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，q12 h，滴速為10 mg/min（不宜超過15 mg/min）；同時行維持呼吸、循環(huán)功能及營養(yǎng)支持等綜合治療[7]。

1.4 療效及安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 痊愈：治療后癥狀、體征、實驗室及病理學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)中有1項尚未恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：用藥72 h后無明顯進(jìn)步或病情有所加重。其中，痊愈、顯效、進(jìn)步計為“臨床有效”（即“總有效”）；無效計為“臨床治療失敗”[8]。

1.4.2 細(xì)菌清除率 清除：治療結(jié)束后病原菌培養(yǎng)為陰性；部分清除：2種以上病原菌中有1種被清除；未清除：治療結(jié)束后病原菌培養(yǎng)仍為陽性；替換：治療結(jié)束后原病原菌消失，但培養(yǎng)出新的病原菌。其中，清除和部分清除計為“細(xì)菌清除”，未清除和替換計為“細(xì)菌未清除”[8]。

1.4.3 安全性 用藥前后檢測患者的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C水平。上述指標(biāo)均采用定量免疫分析法以TDx-FLx型熒光偏振免疫分析儀（美國Abbott公司）檢測，試劑盒均由美國Abbott公司提供。當(dāng)患者Scr水平較用藥前基線水平連續(xù)兩次增長5 mg/L或增長率≥50%時，則判定其腎功能發(fā)生異常[9]。

1.5 萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測方法

所有患者待血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后（藥品說明書注明為連續(xù)給藥5次后），于下次給藥前30 min抽取靜脈血3 mL，分離血清，采用熒光偏振免疫法（FPIA）以TDx-FLx型熒光偏振免疫分析儀監(jiān)測患者體內(nèi)萬古霉素的血藥谷濃度，所用儀器以及定標(biāo)、質(zhì)控、檢測試劑盒均由美國Abbott公司提供。該方法血藥濃度檢測范圍為0.5～100 mg/L，隨行質(zhì)控樣品不少于5%[10]。根據(jù)患者監(jiān)測結(jié)果，按＜10、10～15、＞15～20、＞20 mg/L等4個組分析萬古霉素血藥谷濃度的分布情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smimov檢驗考察數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，采用Levene檢驗考察數(shù)據(jù)的方差齊性。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2013－2017 年，我院ICU需使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療的老年患者共959例，其中行血藥濃度監(jiān)測的有237例（占24.7%）。這237例患者中，男性133例，女性104例；平均年齡（71.2±7.9）歲；均合并腫瘤、心功能不全等疾病；肺部感染98例，血行感染87例，腹腔感染53例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染40例（同一患者可能存在多個部位感染，故合計值＞237）；腎功能正常者135例，異常者102例；使用萬古霉素的平均療程為（10.9±7.8）d。

2.2 臨床療效

237例患者經(jīng)萬古霉素治療后，痊愈的有53例，顯效的有76例，進(jìn)步的有36例，無效的有72例，總有效率為69.6%。

2.3 病原菌及清除情況

237例患者中，有168例送檢了臨床標(biāo)本，病原學(xué)送檢率為70.9%。168例標(biāo)本中，行痰培養(yǎng)125例（74.4%），行血培養(yǎng)21例（12.5%），行導(dǎo)管分泌液培養(yǎng)7例（4.2%），行分泌物培養(yǎng)15例（8.9%）。治療前，患者送檢的所有標(biāo)本均培養(yǎng)出G+菌，以MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐甲氧西林溶血葡萄球菌（MRSH）、屎腸球菌、糞腸球菌居多，有47例患者（28.0%）檢出其他病原菌。治療后，有121例患者的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為清除或部分清除，細(xì)菌清除率為72.0%，詳見表1。

表1 我院ICU老年感染患者的主要病原菌及清除情況[n＝168，例（%%）]Tab 1 Main pathogenic bacteria and bacterial clearance in elderly infective patients in ICU of our hospital[n＝168，case（%%）]

2.4 安全性

治療前后237例使用萬古霉素且行血藥濃度監(jiān)測的患者的腎功能指標(biāo)（Scr、BUN、胱抑素C）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 237例ICU老年感染患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（x±s）Tab 2 Comparison of renal function indexes in 237 elderly infective patients in ICU of our hospital before and after treatment（x±s）

135例用藥前腎功能正常的患者中，有13例使用萬古霉素后出現(xiàn)腎功能異常（即Scr水平異常升高）。這13例的萬古霉素血藥谷濃度最高為48.5 mg/L，最低為12.3 mg/L。對上述腎功能出現(xiàn)異常者暫停使用萬古霉素或減少使用劑量，同時繼續(xù)監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度，發(fā)現(xiàn)其腎功能異常狀況均有所好轉(zhuǎn)。此外，這13例患者中還有1例出現(xiàn)皮疹，經(jīng)抗過敏對癥治療后消退。102例用藥前腎功能異常的患者用藥后并未見腎功能惡化。

2.5 萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果

2.5.1 萬古霉素血藥谷濃度分布情況 237例患者共監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度370次（最少者1次，最多者3次），人均1.56次；平均血藥谷濃度為（10.4±9.7）mg/L。萬古霉素治療窗為10～20 mg/L[11]，在此范圍內(nèi)的有85例患者的121次監(jiān)測結(jié)果；其余均不在此范圍內(nèi)，監(jiān)測不合格率為67.3%。這提示我院ICU老年感染患者萬古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率不高，詳見表3。

表3 我院ICU老年感染患者萬古霉素血藥谷濃度分布情況Tab 3 Distribution of vancomycin trough concentration in elderly infective patients in ICU of our hospital

2.5.2 不同腎功能狀況患者萬古霉素血藥谷濃度分布情況 135例用藥前腎功能正常的患者共監(jiān)測血藥谷濃度161次，人均1.2次；其中根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥的有21例（15.6%）。102例用藥前腎功能異常的患者共監(jiān)測血藥谷濃度209次，人均2.0次；其中根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥的有35例（34.3%）。后者監(jiān)測次數(shù)、調(diào)整用藥患者的比例均顯著高于前者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有47.4%的腎功能正常患者、55.9%的腎功能異?；颊叩难幑葷舛龋?0 mg/L，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；有29.6%的腎功能正?；颊?、10.8%的腎功能異?；颊叩难幑葷舛葹?0～15 mg/L，有20.7%的腎功能正?；颊摺?.9%的腎功能異?；颊叩难幑葷舛葹椋?5～20 mg/L，有2.2%的腎功能正?；颊?、27.5%的腎功能異?；颊叩难幑葷舛龋?0 mg/L，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這提示腎功能異?；颊唧w內(nèi)萬古霉素血藥谷濃度整體水平更高，詳見表4。

表4 不同腎功能狀況ICU老年感染患者萬古霉素血藥谷濃度分布情況[例（%%）]Tab 4 Distribution of vancomycin trough concentration in elderly infective patients in ICU with normal renal function and abnormal renal function[case（%%）]

3 討論

萬古霉素是第一個三環(huán)糖肽類抗菌藥物，常用于G+菌感染的臨床治療，尤其是MRSA、MRSE等耐藥菌所致的嚴(yán)重感染（如敗血癥、感染性心肌內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、腦膜炎等），且對于青霉素過敏者具有較好的療效[12]。萬古霉素抗菌譜較窄，但抗菌作用獨特，其作用機制主要體現(xiàn)在三方面[13]：（1）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，阻斷轉(zhuǎn)肽酶交叉連接，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽鏈的合成；（2）影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；（3）抑制細(xì)菌RNA的合成。萬古霉素是具有抗生素后效應(yīng)的時間依賴性抗菌藥物，該藥抗感染治療失敗的主要原因與其血藥濃度偏低有關(guān)[14]。2011年《中國新藥與臨床雜志》組織國內(nèi)臨床微生物學(xué)、臨床藥學(xué)和各臨床相關(guān)學(xué)科的專家共同起草和制定了《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[11]，其中指出：萬古霉素的有效血藥谷濃度應(yīng)控制在10～20 mg/L，并應(yīng)維持在10 mg/L以上，以避免細(xì)菌耐藥的發(fā)生。

老年患者因機體免疫功能和抵抗力的下降，更易受到病原菌感染；加之藥物在體內(nèi)代謝特征的改變，使得萬古霉素藥動學(xué)、藥效學(xué)相應(yīng)參數(shù)發(fā)生改變，體內(nèi)代謝逐漸減慢，最終造成藥物在肝臟蓄積，繼而進(jìn)一步加重其腎毒性[15]。同時，老年患者大多合并有心功能不全、微循環(huán)障礙等疾病，臨床聯(lián)合用藥較多，而聯(lián)用藥物會一定程度上增加老年患者的肝腎負(fù)擔(dān)[16]。因此，臨床應(yīng)實時監(jiān)測ICU老年感染患者的萬古霉素血藥濃度，以真實反映該藥的體內(nèi)代謝情況，為其臨床劑量的調(diào)整提供合理參考[17]。萬古霉素在正常人體內(nèi)的半衰期為6 h，而在老年患者體內(nèi)其半衰期可顯著延長至7.5 h，即便該類患者Scr水平仍處于正常范圍內(nèi)，但其內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）已明顯低于正常值，提示患者的腎功能或多或少會受到藥物的影響[18]。此外，萬古霉素血藥濃度還受給藥劑量以及患者體質(zhì)量、Scr水平等個體因素的影響，使其臨床達(dá)標(biāo)率（血藥谷濃度為10～20 mg/L）較低[19]。因此，對使用萬古霉素的患者進(jìn)行TDM，使其血藥濃度維持在一個合理、安全的范圍內(nèi)，對于提高臨床療效和安全性均具有重要意義。為此，本研究對我院ICU老年感染患者血藥谷濃度（與峰濃度相比，谷濃度是更為有效、準(zhǔn)確、實用的監(jiān)測指標(biāo)[20]）的監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析。

本研究結(jié)果顯示，我院2013－2017年使用萬古霉素治療的ICU老年感染患者共有959例，但進(jìn)行TDM的僅有237例，占比偏低（僅為24.7%）。萬古霉素是目前臨床治療MRSA等耐藥菌感染最有效的藥物之一，但I(xiàn)CU老年感染患者的疾病嚴(yán)重程度、聯(lián)合用藥等多種因素均可增加萬古霉素致腎毒性的發(fā)生風(fēng)險[21]，因此臨床應(yīng)密切關(guān)注患者體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度，并綜合考慮其用藥情況、肝腎功能等臨床指標(biāo)，及時調(diào)整用藥劑量，以確保萬古霉素使用的有效性和安全性。

本研究中，237例患者經(jīng)萬古霉素治療后的總有效率為69.6%，細(xì)菌清除率為72.0%。這提示萬古霉素的治療有效率偏低，可能與其血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率低（僅有85例患者的121次監(jiān)測結(jié)果在10～20 mg/L范圍內(nèi)，監(jiān)測不合格率為67.3%）有關(guān)。安全性評價結(jié)果顯示，在135例用藥前腎功能正常的患者中，有13例使用萬古霉素后出現(xiàn)了腎功能異常，血藥谷濃度為12.3～48.5 mg/L；上述患者經(jīng)停藥或減量后，癥狀均有所好轉(zhuǎn)。這提示萬古霉素可能會造成患者腎功能異常，臨床應(yīng)予以高度重視。

血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果顯示，超過50%的患者萬古毒素血藥谷濃度＜10 mg/L，臨床可能存在處方劑量過低的問題，故建議醫(yī)師可結(jié)合TDM結(jié)果和患者生理、病理特征，適當(dāng)增加給藥劑量，優(yōu)化治療方案，以保證其血藥谷濃度維持在有效范圍內(nèi)，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生[15]。另有13.1%的患者血藥谷濃度＞20 mg/L，提示臨床可能存在處方劑量過高或腎功能受損的情況，故建議臨床應(yīng)及時降低其用量，并密切關(guān)注患者腎功能，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。此外，血藥谷濃度為10～15、＞15～20 mg/L的腎功能正常患者比例顯著高于腎功能異?；颊撸幑葷舛龋?0 mg/L的腎功能正?；颊弑壤@著低于腎功能異?；颊?。這提示腎功能異常患者體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度整體水平更高，臨床應(yīng)酌情調(diào)整其用量。

綜上所述，我院行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的ICU老年感染患者比例不高，且治療有效率偏低；大部分患者的血藥谷濃度不在有效范圍內(nèi)，且不同腎功能狀況患者血藥谷濃度的分布有所差異，腎功能異?；颊叩娜f古霉素血藥濃度可能更高。臨床上應(yīng)重視老年重癥感染患者血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)其血藥谷濃度、腎功能指標(biāo)等及時調(diào)整用藥方案，實行個體化給藥，以提高用藥的有效性和安全性。但本研究的樣本量略少，且患者數(shù)據(jù)收集路徑過于單一，尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。