于夫堯，孫鶴，孟燕，潘詩(shī)農(nóng)*

作者單位：

1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽(yáng) 110004

2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放射科，沈陽(yáng) 110004

骨骼肌脂肪含量的測(cè)定可以通過(guò)多種影像學(xué)方法實(shí)現(xiàn)，其可以較為準(zhǔn)確地測(cè)定出骨骼肌各部分脂肪的準(zhǔn)確含量，由于各測(cè)量方法的成像原理、后處理模式及應(yīng)用領(lǐng)域不同，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

胰島素的靶器官主要為肝臟、骨骼肌以及脂肪組織。其中，骨骼肌參與處理人體80%以上的葡萄糖代謝，因此，其對(duì)于維持體內(nèi)葡萄糖的平衡至關(guān)重要。而最近諸多研究表明，骨骼肌的異位脂肪沉積可能是導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病的主要原因。因此運(yùn)用影像學(xué)方法量化骨骼肌脂肪含量，并研究其與胰島素抵抗的相關(guān)性對(duì)于剖析2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

1 骨骼肌脂肪的組成成分及影響骨骼肌脂肪含量的主要因素分析

1.1 骨骼肌脂肪的組成成分

肌肉結(jié)構(gòu)的組成是青年人及老年人肌肉力量和身體功能的重要因素。骨骼肌脂肪可以分為肌筋膜下脂肪(adipose tissue beneath the fascia，SFAT)、肌內(nèi)脂肪(intramuscular fat，IMF)、肌間脂肪(intermuscular fat，IMAT)及少部分位于肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪(intramyocellular lipids，IMCL)。其中，IMAT是肌肉中脂肪浸潤(rùn)最廣泛的定義(圖1)。

1.2 影響骨骼肌脂肪含量的主要因素

1.2.1 年齡

近年研究認(rèn)為，肌肉脂肪含量隨著年齡的增加是不可避免的流行病學(xué)后果[1]，老化與骨骼肌脂肪浸潤(rùn)增加有關(guān)。這些年齡相關(guān)的肌肉組成變化，特別是肌間脂肪組織水平升高，與許多負(fù)面的健康后果和功能障礙有關(guān)，包括住院風(fēng)險(xiǎn)增加，運(yùn)動(dòng)障礙，肌肉強(qiáng)度不足，有氧能力差等[2-3]。另外，老年人IMAT水平升高與胰島素抵抗正相關(guān)，這可能是由于骨骼肌在葡萄糖處理中的重要作用[4]。然而，也有研究也表明，IMAT的增加可能更多的是疾病，廢用或不活動(dòng)的產(chǎn)物，而不是衰老本身的產(chǎn)物[5]。

1.2.2 種族

Goodpaster等[6]對(duì)美國(guó)健康及肥胖但未患糖尿病(糖耐量正常)的白種人研究發(fā)現(xiàn)，大腿脂肪含量最高的是皮下脂肪，約占90%，其次為SFAT和IMAT，分別為8%及2%。我國(guó)類(lèi)似研究發(fā)現(xiàn)，上述各部分脂肪含量比例約60%、30%和10%[7]，這些研究可以表明，肌肉內(nèi)各部分脂肪含量在不同種族中所占比例不同，存在種族差異。

1.2.3 體重

體重的變化大部分是由于身體脂肪含量的增加或減少所致。有研究證實(shí)，肌肉內(nèi)脂肪含量在肥胖癥中增加，并且可能與較差的肌肉功能和增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，體重的減輕可以增加肌肉衰減并可以降低大腿總脂肪含量，其中，大腿骨骼肌脂肪各部分下降幅度最大的是IMAT[9]。上述研究均可以表明，骨骼肌脂肪含量與體重密切相關(guān)。

1.2.4 運(yùn)動(dòng)

Goodpaster等[10]證實(shí)，選擇年輕健康成年人為研究對(duì)象，使其單腿懸吊30 d后，發(fā)現(xiàn)在固定的大腿上增加了15%的骨骼肌脂肪，而在小腿上則增加了20%；對(duì)平均年齡為76歲的老年人的研究發(fā)現(xiàn)，久坐行為會(huì)導(dǎo)致骨骼肌脂肪增加，而每周規(guī)律的步行計(jì)劃可以穩(wěn)定骨骼肌脂肪的積累水平。相比之下，沒(méi)有參加任何正式運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的對(duì)照組中大腿的骨骼肌脂肪水平增加了18%[11]。這是臨床上重要的發(fā)現(xiàn)，即骨骼肌脂肪的含量在除外年齡、體重等因素之外，也有可能通過(guò)干預(yù)身體活動(dòng)來(lái)改變。

2 骨骼肌脂肪含量測(cè)量的影像學(xué)方法及優(yōu)缺點(diǎn)評(píng)價(jià)

除活檢外，骨骼肌脂肪含量可以通過(guò)多種影像方法確定其含量，以下分別闡述測(cè)量骨骼肌脂肪含量的各方法。

2.1 雙能X線(xiàn)吸收法

雙能X線(xiàn)吸收法(dual energy x-ray absorptiometry，DXA)被WHO認(rèn)為是測(cè)量機(jī)體成分、診斷骨質(zhì)疏松的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12]。 DXA為X線(xiàn)二維投影技術(shù)，其原理是兩種不同能量的X線(xiàn)穿過(guò)人體，依據(jù)骨、肌肉及脂肪組織對(duì)射線(xiàn)的衰減不同來(lái)推斷人體成分。DXA應(yīng)用廣泛，2013年國(guó)際臨床骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)(international society of clinical densitometry，ISCD)官方指南在身體成分臨床評(píng)估中肯定了DXA技術(shù)的臨床價(jià)值，即DXA可以應(yīng)用于患有肌肉無(wú)力或身體功能差的患者中評(píng)估其胖瘦和體重[13]。但DXA檢查在臨床及科研方面存在著較大的局限性，DXA單獨(dú)應(yīng)用測(cè)量機(jī)體脂肪含量的結(jié)果敏感度及準(zhǔn)確度不高，無(wú)法準(zhǔn)確地測(cè)量出機(jī)體骨骼肌各部分脂肪的確切含量。

2.2 定量CT技術(shù)

定量CT技術(shù)(quantitative computed tomography，QCT)是基于X線(xiàn)光子和身體組織間的相互作用，作為一種橫斷面、3D成像方法，具有準(zhǔn)確性好、可重復(fù)性高的特點(diǎn)。QCT可用于身體脂肪含量的測(cè)定。Lee等[14]對(duì)458名女性的體脂含量進(jìn)行研究，測(cè)量受試者大腿和小腿皮下脂肪的百分比及肌肉密度，認(rèn)為外周的QCT檢測(cè)的肥胖指數(shù)可用于準(zhǔn)確評(píng)估青春期女性的全身脂肪百分比。QCT測(cè)得的腹腔內(nèi)臟脂肪與BMI和腰圍密切相關(guān)，研究顯示腹腔內(nèi)臟脂肪橫斷面的測(cè)量值與肥胖有關(guān)，比評(píng)估肥胖相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)(如高甘油三酯血癥，高血壓，高血糖，低密度脂蛋白)具有更強(qiáng)的相關(guān)性[15]。QCT也可用于直接評(píng)估肌肉的脂肪浸潤(rùn)程度(肌營(yíng)養(yǎng)不良)[16]。但是由于CT的分辨率有限，細(xì)胞內(nèi)與肌肉中的細(xì)胞外脂質(zhì)相比無(wú)法區(qū)分或直接測(cè)量，且肌肉水分含量等因素也可能影響CT的衰減，盡管這一假設(shè)從未經(jīng)過(guò)測(cè)試證實(shí)。

2.3 磁共振脂肪定量技術(shù)

2.3.1 T1WI-MRI

MRI成像原理是通過(guò)組織中質(zhì)子運(yùn)動(dòng)重建的灰階圖像，T1WI脂肪面積定量方法可以采用和CT相同的方法，即直接畫(huà)出感興趣區(qū)，其比CT具有更高的靈敏度，可以提供更好的解剖細(xì)節(jié)，后期圖像處理可以通過(guò)META圖像處理軟件用算法處理自動(dòng)分割的感興趣的解剖體積，并獨(dú)立地對(duì)每個(gè)圖像切片進(jìn)行分析處理[17]。T1WI常用于常規(guī)診斷程序以評(píng)估肌肉受累程度，然而T1WI在用于測(cè)量骨骼肌脂肪含量時(shí)信號(hào)強(qiáng)度不能直接量化肌肉脂肪含量的變化，其需要參考同一圖像部分的受試者的骨髓強(qiáng)度，并表示為骨髓信號(hào)強(qiáng)度的百分比，T1加權(quán)成像定量肌肉信號(hào)強(qiáng)度時(shí)也會(huì)受磁場(chǎng)B1和B0不均勻性的影響，影響測(cè)量的準(zhǔn)確性[18]。

2.3.2 磁共振波譜技術(shù)

傳統(tǒng)意義上，磁共振波譜技術(shù)(magnetic resonance spectrum， MRS)已經(jīng)用于測(cè)定肌內(nèi)細(xì)胞脂質(zhì)和肌肉細(xì)胞外脂質(zhì)的含量，MRS也可以用來(lái)確定絕對(duì)的組織水和脂質(zhì)含量，具有高的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性[19]。MRS的優(yōu)勢(shì)在于其脂肪含量的測(cè)量是直接從代表脂質(zhì)存在的光譜峰來(lái)進(jìn)行判定的。其中，肌纖維的分布被認(rèn)為是影響1H-MRS結(jié)果的生理因素之一[20]。有時(shí)也可以直接獲得MRS中關(guān)于甘油三酯特性信息，包括碳鏈不飽和度的水平。但是，MRS不是常規(guī)磁共振檢查中的必有序列，且需要針對(duì)個(gè)體代謝物應(yīng)用T2和T1弛豫的校正來(lái)計(jì)算質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)，故此方法目前并不常用[21]。

2.3.3 基于化學(xué)位移的水脂分離技術(shù)(Dixon)

Dixon技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)、快速、精確測(cè)量特定區(qū)域機(jī)體脂肪含量的影像學(xué)檢查方法。其可以通過(guò)一次掃描獲得多個(gè)對(duì)比度，進(jìn)而用于脂肪定量檢測(cè)等科研要求。此外，該技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)肌肉內(nèi)脂肪單獨(dú)評(píng)估的可能性，從而克服了T1WI的重要限制，也可以對(duì)骨髓脂肪含量進(jìn)行準(zhǔn)確的定量評(píng)估[22]。最近的研究報(bào)道了使用改進(jìn)的Dixon化學(xué)位移序列在1.5 T磁場(chǎng)強(qiáng)度下具有良好的再現(xiàn)性和圖像質(zhì)量的MRI脂肪分?jǐn)?shù)測(cè)量[23-24]，如GE公司的 IDEAL-IQ 序列，飛利浦公司的mDixon-quant序列。這些序列可以準(zhǔn)確地測(cè)量出脂肪分子中H質(zhì)子濃度的百分比[25]。目前Dixon技術(shù)不足之處在于其受MR設(shè)備及價(jià)格影響，難以普及作為大規(guī)模篩查的首選方法(表1)。

表1 骨骼肌脂肪含量測(cè)量的影像學(xué)方法及優(yōu)缺點(diǎn)評(píng)價(jià)Tab. 1 Imaging methods of measuring skeletal muscle fat content：advantages and disadvantages

3 2型糖尿病概述

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的第八版全球糖尿病地圖，全球糖尿病患者從2000年至2017年人數(shù)增加近2倍。糖尿病流行病學(xué)的危險(xiǎn)因素包括體重、高血壓、年齡、遺傳因素及生活方式等[26]：(1)年齡：既往研究表明，年齡的增長(zhǎng)是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一。而近年來(lái)青少年肥胖率上升導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)病率在兒童及青少年群體中越來(lái)越普遍[27]。(2)肥胖：肥胖早在2013年被美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)定為疾病的一種。大量的流行病學(xué)研究表明，肥胖是2型糖尿病最重要的危險(xiǎn)因素，可能影響其胰島素抵抗和疾病進(jìn)展[28]。(3)高血壓：有觀(guān)察結(jié)果表明，2型糖尿病人群高血壓的發(fā)病率比健康人群高1.5倍[29]。高血壓可發(fā)生在糖尿病病程的各個(gè)時(shí)段，是胰島素抵抗綜合征的一部分。(4)遺傳因素：2型糖尿病患者常伴有家族遺傳史?，F(xiàn)認(rèn)為在不同種族中，至少有10個(gè)以上的基因與2型糖尿病有關(guān)[30]。(5)生活方式：多種不同的生活方式也對(duì)2型糖尿病的發(fā)展有著重要意義，如久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙及酗酒等[31]。此外，飲食被認(rèn)為是2型糖尿病可控的危險(xiǎn)因素之一。

4 2型糖尿病骨骼肌脂肪含量分析及臨床價(jià)值

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理基礎(chǔ)。在胰島素抵抗機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織和脂肪細(xì)胞本身已經(jīng)成為全身胰島素作用的主要調(diào)節(jié)劑之一。脂肪胰島素作用的缺陷是胰島素抵抗的共同特征。骨骼肌作為人體利用和攝取葡萄糖的主要靶器官之一，骨骼肌組織代謝與2型糖尿病有著密切的聯(lián)系。骨骼肌、肝臟和其他器官的脂肪浸潤(rùn)程度與胰島素敏感性高度相關(guān)，其被認(rèn)為是胰島素抵抗和糖尿病發(fā)展的早期參與者[30]，人類(lèi)擁有五個(gè)傳統(tǒng)脂肪儲(chǔ)存“倉(cāng)庫(kù)”，分別為：皮下脂肪組織(subcutaneous，SQF)，內(nèi)臟脂肪組織(visceral，VAT)，肌間脂肪組織(intermuscular adipose tissue，IMAT)，肌內(nèi)脂肪組織(intramyocelluar lipid，IMCL)和骨髓脂肪庫(kù)[32]。其中，IMAT被認(rèn)為是胰島素抵抗和糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[12]，并且可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)及健康的飲食計(jì)劃減少其含量[33]。

目前，骨骼肌脂肪與胰島素抵抗之間關(guān)系的機(jī)制尚未明確，既往研究表明，骨骼肌脂質(zhì)的積累與骨骼肌中胰島素不敏感、炎癥和功能缺陷有關(guān)[6]。Zoico等[33]利用通過(guò)MRI和DXA評(píng)估豎脊肌內(nèi)的IMAT顯示，在20例超重或肥胖的老年男性中，IMAT隨著年齡、肥胖和亞臨床局部炎癥的增加而增加。其中，脂肪源性細(xì)胞因子在骨骼肌脂肪與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，瘦素或瘦素受體缺失而改變的瘦素信號(hào)傳導(dǎo)與骨髓脂肪增加、肌內(nèi)以及肌間脂肪增加有關(guān)。瘦素受體是介導(dǎo)骨髓脂肪形成的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)記物之一，瘦素受體也在骨骼肌中表達(dá)。最近的數(shù)據(jù)還表明脂質(zhì)代謝物二酰甘油(DAG)通過(guò)破壞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑負(fù)責(zé)介導(dǎo)骨骼肌中的胰島素抵抗[34]。因此，瘦素抵抗可能是導(dǎo)致肌肉中的低級(jí)脂肪酸氧化、異位脂肪沉積及胰島素抵抗的原因之一，這種脂質(zhì)氧化的下調(diào)可能導(dǎo)致干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的脂質(zhì)代謝物的積累。

而Laurens等[35]使用體外模型發(fā)現(xiàn)，骨骼肌脂肪細(xì)胞的分泌能夠損害胰島素活動(dòng)和肌纖維信號(hào)傳導(dǎo)。這種旁分泌效應(yīng)可以在一定程度上解釋高水平的骨骼肌脂肪和胰島素敏感性在肥胖和衰老之間的負(fù)相關(guān)。Kim等[36]利用MRS測(cè)定IMCL發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中IMCL含量明顯高于健康人，骨骼肌脂肪占肌肉組織的體積比重與肌細(xì)胞內(nèi)脂肪中飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例呈正相關(guān)，而脂肪酸過(guò)量會(huì)導(dǎo)致局部炎癥，從而導(dǎo)致葡萄糖控制和胰島素抵抗受損[37]。

骨骼肌中脂肪沉積增加亦可能通過(guò)降低胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化來(lái)干擾葡萄糖利用，并且還可能損害胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑和生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的蛋白激酶B (Akt/PKB)途徑胰島素信號(hào)傳導(dǎo)及胰島素刺激的骨骼肌糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[38]。亦有研究表明，IMAT是T細(xì)胞的主要聚集部位之一，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞可在骨骼肌細(xì)胞中積累，并通過(guò)旁分泌機(jī)制進(jìn)一步損害骨骼肌細(xì)胞的代謝功能。其中，促炎性T淋巴細(xì)胞可通過(guò)影響骨骼肌脂肪代謝的JAK/STAT通路以誘導(dǎo)胰島素抵抗并加速骨骼肌細(xì)胞炎癥的產(chǎn)生[39]。IMAT亦與單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)相關(guān)，而MCP-1可以通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)以調(diào)節(jié)激酶ERK 1/2途徑，導(dǎo)致胰島淀粉樣蛋白的表達(dá)增加[40]。IMAT富集的miRNA的靶基因主要與炎癥和糖尿病過(guò)程有關(guān)[41]。這些研究可以讓我們更好地了解肌肉脂肪沉積過(guò)程中涉及的分子途徑或遺傳標(biāo)記，并以此進(jìn)一步研究治療肥胖癥或2型糖尿病的新療法。

上述發(fā)現(xiàn)共同表明了IMAT獨(dú)特的代謝風(fēng)險(xiǎn)，所有這些機(jī)制都被證明與骨骼肌中胰島素抵抗的葡萄糖代謝有關(guān)。AMY等通過(guò)CT評(píng)估絕經(jīng)后婦女大腿肌肉各成分組織發(fā)現(xiàn)，在考慮人體總脂肪含量的情況下，IR程度與大腿脂肪組織(thigh subcutaneous adipose tissue，SAT)呈正相關(guān)，與脂肪總量和其他脂肪組織間隔無(wú)關(guān)，維持更高的大腿SAT和更小的大腿IMAT可能會(huì)保持絕經(jīng)早期婦女良好的胰島素代謝[42]。由此可見(jiàn)，雖然骨骼肌脂肪只占人體總脂肪組織含量的3%～8%[11]，骨骼肌脂肪的異常代謝或異位沉積是2型糖尿病中發(fā)生胰島素抵抗的重要因素之一。

骨骼肌脂肪浸潤(rùn)程度可以通過(guò)磁共振T1加權(quán)成像和改良的Mercuri分級(jí)評(píng)分法評(píng)價(jià)，其中0～1分代表骨骼肌輕度脂肪浸潤(rùn)，2～3分代表骨骼肌中度脂肪浸潤(rùn)，4～5分代表骨骼肌重度脂肪浸潤(rùn)[43]。而骨骼肌脂肪含量或骨骼肌脂肪浸潤(rùn)程度是否可以作為糖尿病人群的預(yù)警指標(biāo)現(xiàn)尚未有研究證實(shí)，且有研究觀(guān)察到腿部骨骼肌脂肪與胰島素敏感性之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[44]。也有研究發(fā)現(xiàn)，利用胰島素治療糖尿病大鼠模型的骨骼肌中甘油三酯的含量沒(méi)有下降反而增加[45]，這提示骨骼肌各部分脂肪含量在評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)胰島素抵抗時(shí)有一定的局限性。

5 前景與展望

近年來(lái)，運(yùn)用影像學(xué)評(píng)定骨骼肌脂肪含量的影像學(xué)方法日益成熟，DXA、CT、MRI及MRS等影像學(xué)技術(shù)均可以比較準(zhǔn)確地測(cè)量骨骼肌各部分脂肪成分的含量，其中，近年來(lái)新興的基于化學(xué)位移的Dixon可以無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確地測(cè)量出骨骼肌各部分脂肪含量，其可以較好地滿(mǎn)足脂肪定量方面的科研需求。隨著人口老齡化以及機(jī)體代謝、肌肉和運(yùn)動(dòng)功能障礙患者數(shù)量的增加，需要有效的干預(yù)措施治療可能發(fā)生的多種負(fù)面代謝和滿(mǎn)足肌肉適應(yīng)的需求。通過(guò)上述影像學(xué)方法對(duì)骨骼肌脂肪含量的測(cè)定，可以定量分析健康人群與糖尿病人群骨骼肌脂肪含量的具體差異，評(píng)價(jià)2型糖尿病發(fā)病各期中骨骼肌脂肪浸潤(rùn)的程度，從而對(duì)2型糖尿病患者及高危人群進(jìn)行相應(yīng)的管理、治療以及進(jìn)一步制訂個(gè)體化康復(fù)及運(yùn)動(dòng)方法。

骨骼肌脂肪在最近研究中被認(rèn)為是預(yù)測(cè)肌肉代謝和功能的重要指標(biāo)之一，其與胰島素抵抗密切相關(guān)，并且可以通過(guò)多種途徑直接或間接參加2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，而尤為重要的是，骨骼肌脂肪可能是一種可控的糖尿病危險(xiǎn)因素之一，如運(yùn)動(dòng)及健康飲食可能是針對(duì)骨骼肌脂肪增加的有效對(duì)策。未來(lái)的研究不僅應(yīng)該關(guān)注脂肪浸潤(rùn)增加的原因和機(jī)制，還應(yīng)該關(guān)注骨骼肌脂肪是否以及如何參與2型糖尿病及肌肉代謝的病理發(fā)展，探討有效的干預(yù)措施以減少其含量。

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