胡越涵 宋慶高

【提要】 牙槽突裂是由于在胚胎發(fā)育時內(nèi)側(cè)鼻突與上頜突融合障礙導致的先天性顱面畸形，治療以骨移植為主。目前，在牙槽突裂的修復治療中，選擇手術(shù)時機和修復材料、添加各種輔助材料對成骨的影響，以及避免術(shù)區(qū)暴露、感染等，仍處于臨床探索并不斷改進之中。本文對牙槽突裂修復治療中新的研究進展進行綜述。

唇腭裂是常見的顱面畸形，牙槽突裂在唇腭裂患者中的發(fā)生率約為75%[1]。隨著唇腭裂序列治療的不斷完善和普及，以及對于功能、美觀的更高要求，繼唇裂、腭裂修復術(shù)和語音訓練之后，牙槽突裂的修復治療和牙列美觀性恢復日趨受到關(guān)注和重視。目前，牙槽突裂常用的修復方法為骨移植，其中髂骨松質(zhì)骨移植已成為牙槽突裂修復的金標準。在臨床治療中，對于手術(shù)時機、移植骨組織的選取尚存一些爭議。如何減少移植骨的暴露感染，保障移植骨組織的穩(wěn)定等，都是牙槽突裂修復治療的研究熱點。本文對牙槽突裂修復治療中新的研究進展進行綜述。

1 手術(shù)時機的選擇

上世紀70 年代，Boyne 等[2]提出二期牙槽突裂植骨術(shù)，即在唇腭裂整復術(shù)后，牙槽突裂植骨單獨進行；根據(jù)患者年齡又可分為早期（2～5 歲）、中期（6～12 歲）、晚期（12 歲以上）。在越來越多牙槽突裂臨床修復經(jīng)驗中，二期牙槽突裂植骨術(shù)已成為牙槽突裂序列治療中常規(guī)的方案步驟之一。其中，多數(shù)研究提倡牙槽突裂患者的最佳植骨時間為9～11 歲，即恒尖牙未萌出、尖牙根尖形成1/2～2/3 時。骨移植術(shù)后有利于早期穩(wěn)定上頜弓、關(guān)閉口鼻瘺、恒尖牙的萌出，并為正畸排牙提供骨組織基礎(chǔ)，過早的植骨會影響上頜骨的發(fā)育，影響上頜牙弓的形態(tài)[3-4]。

Offert 等[5]對42 名在2～4 歲時進行牙槽突骨移植的單側(cè)唇腭裂患者與29 名未行牙槽突裂骨移植患者進行對比研究，將他們5 歲時的牙牙合模型用Goslon Yardstick 評價系統(tǒng)評價上下頜牙弓的關(guān)系，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)早期的牙槽突裂骨移植術(shù)對牙弓的發(fā)育存在負面影響。但是，他們認為由此下結(jié)論還為時過早，希望能進行長期追蹤觀察。

Brudnicki 等[6]對79 例平均年齡為2.5 歲以及67 例平均年齡為9.8 歲的牙槽突裂骨移植患者的10 歲時頭顱影像進行測量、分析，發(fā)現(xiàn)早期骨移植術(shù)后，上頜骨垂直向發(fā)育無明顯差異，但是上頜骨前部的發(fā)育明顯受到抑制。

另有研究提出植骨年齡應(yīng)提前至5 歲左右，他們認為目前并沒有明確證據(jù)證明早期骨移植修復牙槽突裂會影響上頜骨發(fā)育，相反，早期植骨成功率更高，并且可以提供足夠的骨量來支持上中切牙及側(cè)切牙的萌出，使牙萌出過程具有更好的穩(wěn)定性，而側(cè)切牙發(fā)育不全對混合牙列期的植骨成功率也是一個不利因素；此外，早期植骨也可以促進正畸治療[7-8]。

2 修復材料的選取

目前，用于牙槽突裂植骨的骨組織有髂骨、肋骨、頦骨、顱骨、脛骨、人工骨等。根據(jù)牙槽突裂隙的大小、形狀以及患者自身的條件，選擇合適的骨源作為移植骨組織尤為重要。

2.1 自體骨

自體髂骨松質(zhì)骨移植已成為牙槽突裂治療的金標準，可提供豐富的松質(zhì)骨，取骨方法簡單，不需要特殊設(shè)備，手術(shù)時間短，其骨組織結(jié)構(gòu)也有利于牙齒萌出。但是，髂骨取骨術(shù)也存在手術(shù)風險[8]。肋骨移植，術(shù)后則需要更長的愈合時間[9]。Caballera 等[10]建立幼豬牙槽突裂模型，骨移植術(shù)后30 d 發(fā)現(xiàn)肋骨組移植骨周圍圍繞著破骨細胞，并沒有與周圍骨組織連成一體，而同期手術(shù)的髂骨松質(zhì)骨組和組織工程移植物組鏡下都顯示有不成熟骨組織形成，其結(jié)構(gòu)與上頜骨相似。

髂骨、肋骨移植都屬于軟骨成骨，但是有報道認為膜內(nèi)成骨是比軟骨內(nèi)成骨更好的自體骨移植骨源，膜內(nèi)成骨移植后比軟骨內(nèi)成骨更能抵抗吸收[11]。有研究將30 例20 歲以下的牙槽突裂患者分別給予髂骨移植（17 例）、下頜骨移植（12例）以及肋骨移植（1 例），術(shù)后6 個月及1 年的移植骨高度分析顯示，骨吸收主要發(fā)生在術(shù)后6 個月內(nèi)，1 年后膜內(nèi)骨以及軟骨內(nèi)骨的植骨成功率分別為91.67%和83.33%[12]。顱骨也是骨源選擇之一，顱骨膜內(nèi)成骨過程和上頜骨相似，但顱骨可利用的骨松質(zhì)有限，采集過程相對困難，并且還有潛在的硬膜外血腫與腦脊液滲漏的風險，故不作為常規(guī)供區(qū)[13]。與髂骨、肋骨相比，下頜骨作為骨源的優(yōu)點在于取骨時不需要切開皮膚，不會給患者增添外在的瘢痕[14]。但是頦部骨量有限，當修復裂隙過大時，不建議作此選項。

2.2 組織工程材料

任何自體骨移植的植骨區(qū)和取骨區(qū)都存在一定的風險及并發(fā)癥，如術(shù)后長期疼痛、感覺異常、跛行、住院時間延長、感染、血腫、瘢痕、異位骨化等[15-16]。隨著材料學與生物學的發(fā)展，越來越多可降解、無毒、可吸收的骨材料被用于骨缺損的修復[17]。

多孔三維結(jié)構(gòu)的碳基生物活性支架在骨組織工程中對于細胞的生長、刺激、功能及礦化都是不可或缺的[18]。生物工程骨材料也運用在牙槽突裂的修復中，如磷酸三鈣（Tricalcium phosphate，TCP）、羥磷 灰石（Hydroxyapatite，HA）、生 物 玻璃（Bioglass，BG）等。Takemaru 等[19]將HA 與膠原復合物形成的支架（HA/COL）放置于裂隙處，再將髂骨松質(zhì)骨填入剩余的空間，術(shù)后12 個月骨組織體積大于術(shù)后6 個月；而單純進行髂骨松質(zhì)骨移植組術(shù)后12 個月骨量小于術(shù)后6 個月。術(shù)后影像學證實，實驗組中自體骨代替了HA/COL，形成了新的骨組織。該方法可減少取骨量、住院時間、后遺癥，并減輕患者精神壓力。目前，生物活性玻璃在修復頜骨缺損中的運用也十分廣泛。與羥基磷灰石支架相比，3D 打印的生物玻璃顯示出了更好的抗壓性，可以促進術(shù)區(qū)的血管生成，而更快的血管化也是骨再生成功與否的關(guān)鍵[20-21]。納米顆粒是一種大小不超過100 nm 的微型顆粒，其形態(tài)可為陶瓷顆粒、碳顆粒、聚合物等。與傳統(tǒng)的生物材料相比，納米顆粒型材料對骨缺損的修復有著更好的效果，可以促進細胞功能，模擬成骨分化的途徑，加快骨再生，加速生物材料被骨組織替代，從而減少愈合時間。Nosouhian 等[22]在實驗狗的牙槽骨上分別設(shè)計20 個骨缺損，隨機分為HA、BG、納米HA、納米BG 以及空白對照組，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)材料相比，納米材料在修復骨缺損時成骨更快，可以縮短愈合時間。尤其是納米BG 在骨組織再生上更有優(yōu)越性，術(shù)后30 d 與60 d 時，其成骨量最高。

3 移植骨袋的密閉

牙槽突裂植骨術(shù)后常因術(shù)區(qū)移植骨感染導致手術(shù)的失敗。失敗常見原因之一為術(shù)區(qū)組織覆蓋不足，創(chuàng)口裂開，移植物暴露污染。臨床中常用牙槽突裂周圍臨近組織瓣進行封閉，但對于一些裂隙較寬的患者，僅依靠臨近軟組織瓣是不夠的，特別是移植骨鼻底側(cè)的封閉。

3.1 自體瓣膜

Rahpeyma 等[23]在青春后期牙槽突裂患者骨移植手術(shù)中運用改良血管化骨膜-結(jié)締組織夾層瓣（VIP-CT 改良皮瓣），在尖牙、前磨牙至第二磨牙遠中腭部距離腭側(cè)牙齦緣2 mm處作切口，全層切開，自第二磨牙遠中上皮下層作第二切口，垂直于第一切口，保留足夠的腭部覆蓋瓣厚度，平行于腭部組織表面潛行分離至第二前磨牙遠中，再在組織分離的遠端作第三切口，形成血管化骨膜-結(jié)締組織瓣，將組織瓣經(jīng)瓣基底部及牙槽突裂隙間的通道轉(zhuǎn)移到牙槽突裂隙區(qū)，進行植骨區(qū)的封閉，取得了很好的效果。但是由于術(shù)式的局限性，對于腭裂術(shù)后瘢痕過多者并不適用。

Lonic 等[24]發(fā)現(xiàn)，在形成嚴密的骨移植袋時，鼻底的封閉是最困難的。他們提出了在髂骨移植的基礎(chǔ)上增加Scarpa 筋膜的移植，將Scarpa 筋膜用于封閉鼻底深層黏膜，形成一個無張力、密閉的骨移植袋。實驗組中，對37 名單側(cè)牙槽突裂患者術(shù)后1 年影像學資料根據(jù)Bergland 標準進行評價，成功率為94.6%，而未使用Scarpa 筋膜的對照組（36 人）成功率僅為67.6%，實驗結(jié)果充分顯示Scarpa 筋膜移植法是安全有效的新方法，同時也提高了骨移植的成功率。

3.2 生物膜

目前臨床上生物活性膜的使用也日趨廣泛，具有保護性物理屏障的作用，防止在骨生長時鄰近軟組織侵入植骨區(qū)，保證移植物固定在位，促進血管化，甚至還能減小細菌污染的幾率，具有一定的抗菌能力[25-27]。在選擇屏障膜時，必須考慮膜的安全性、吸收時間、降解途徑、維持保障功能的時間、機械強度以及成本等問題。膠原膜是目前口腔科最常用的生物膜，也被運用在牙槽突裂的修復上，但有研究發(fā)現(xiàn)，膠原膜在口腔內(nèi)蛋白水解環(huán)境下1 周即可喪失它的完整性[28]，使移植物過早失去保護。與膠原膜相比，生物可吸收基質(zhì)膜在口腔環(huán)境中有著更長的降解時間，在骨組織再生過程中延長了對移植物的保護[29]。如果將可吸收基質(zhì)膜運用到牙槽突裂修復術(shù)中，不失為一種理想的密閉材料，但是目前還未有相關(guān)研究證明其有效性。

4 輔助材料的運用

間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）可以從不同組織中獲取，在再生醫(yī)學中，常用作種子細胞。在骨移植時加入間充質(zhì)干細胞可促進骨組織的再生，降低移植骨組織的吸收。有研究顯示，在大面積的牙槽骨缺損骨移植修復中加入自體BMSC 是安全可行的[30]。

臍帶間充質(zhì)干細胞具有較高的分化潛能，可向多個方向分化，具有廣闊的應(yīng)用前景。Caballero 等[31]在PLGA 支架中分別添加未分化的臍帶間充質(zhì)干細胞、分化的臍帶間充質(zhì)干細胞及髂骨松質(zhì)骨，移植術(shù)后30 d 組織學分析顯示，三組的骨邊界都顯示出成骨活性，但是分化間充質(zhì)干細胞組的牙槽突缺損區(qū)有更多的成熟骨組織形成，由于觀察時間過短，組件比較并無統(tǒng)計學差異。當然，除了在自體骨移植中加入種子細胞，支架材料中也可以使用種子細胞來輔助骨組織的生成。Zhang 等[32]構(gòu)建的生物活性玻璃和殼聚糖納米粒復合支架，將BMSC 作為種子細胞種植于支架，用于修復恒河猴模型的牙槽突缺損，與其他對照組相比，實驗組牙槽骨再生效果最好，12 周后HE 染色顯示新骨與宿主骨之間完全融合。

富血小板纖維蛋白是一種包含自體白細胞和富血小板纖維的生物材料，制作方便，成本低廉，且無免疫排斥反應(yīng)，可與干細胞混合使用。Chen 等[33]構(gòu)建20 只比格犬動物模型，在自體髂骨顆粒中分別加入BMSC、富血小板纖維蛋白、兩者混合物及無添加物，分為4 組，觀察髂骨移植術(shù)后第1 天及術(shù)后6 個月的骨密度情況。結(jié)果顯示，空白對照組吸收率最高，而混合物組骨組織礦化最好，吸收最少，形成的新骨結(jié)構(gòu)與正常骨組織類似。

弱堿性環(huán)境有利于成骨細胞的生長，但是許多生物材料降解產(chǎn)物為酸性，不利于骨組織的形成，向支架中添加一定的堿性物質(zhì)，則使可降解的高分子材料具有更好的效用[34]。如向多孔聚合物支架中添加氫氧化鎂納米顆粒，則可以中和酸性水解產(chǎn)物，降低炎癥因子的釋放，減少細胞死亡[35]。

5 牙槽突裂治療的展望

為了讓每一個唇腭裂患者擁有一個完美的微笑，牙槽突裂的治療在唇腭裂序列治療中是必不可少的。不同的手術(shù)時機、手術(shù)方式、移植骨組織的選擇以及輔助材料的應(yīng)用，仍然存在不同的見解，需要大量的實驗研究和臨床觀察來加以驗證，組織工程材料及細胞因子的加入給牙槽突裂修復帶來新的機遇。