薛艷芝 魯顯福 胡嘯玲△ 王佑陵

（1南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，衡陽(yáng) 421001；2安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院高新院區(qū)麻醉科，合肥 230031）

疼痛一直以來(lái)都是困擾人類(lèi)的難題，機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有的治療方法還不能有效解決這個(gè)復(fù)雜臨床問(wèn)題。人類(lèi)的流行病學(xué)調(diào)查表明女性與男性疼痛相比患病率更高、疼痛更甚且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，包括偏頭痛、腸易激綜合征、纖維肌痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、風(fēng)濕痛、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂和盆腔痛等[1,2]。性別差異是個(gè)體化醫(yī)療的一部分，這意味著在兩性中，疾病治療的最佳療法可能會(huì)有所不同。既往認(rèn)為存在性別差異的生物學(xué)機(jī)制包括性激素水平、性染色體、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)（μ/κ-阿片受體等）、免疫、疼痛相關(guān)的受體及遞質(zhì)（如配體門(mén)控離子通道型嘌呤受體(ATP-gated ion channels purinergic receptors,P2XR)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能等生物因素以及抑郁焦慮等精神疾病和女性社會(huì)功能角色的特殊性等社會(huì)心理因素[3,4]。而最新研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳機(jī)制可以在分子水平調(diào)節(jié)疼痛反應(yīng)，參與疼痛發(fā)展的性別差異。表觀遺傳學(xué)調(diào)控證明了環(huán)境和生活方式對(duì)機(jī)體生物過(guò)程的影響，包括X染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA (non-coding RNA,ncRNA)的表達(dá)等。目前，人類(lèi)疼痛性別差異表觀遺傳學(xué)的科學(xué)尚處于早期階段。本文綜述疼痛中存在性別差異的表觀遺傳修飾的最新進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)治療疼痛具有積極意義，它更好地闡明疼痛機(jī)制，利于其靶向治療。本文創(chuàng)新之處為，以性別差異為出發(fā)點(diǎn)，從X染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA表達(dá)等領(lǐng)域較全面地探討疼痛差異的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，有望為研究疼痛機(jī)制及其靶向治療開(kāi)辟一條新的途徑。

一、表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象

表觀遺傳是指不改變實(shí)際DNA序列，基因表達(dá)發(fā)生改變且可以遺傳。它們是環(huán)境因素與細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)之間發(fā)生交互作用產(chǎn)生，可以影響生理和病理過(guò)程[5]。表觀遺傳修飾包括X染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA的表達(dá)等。

雌性哺乳動(dòng)物含有XX染色體，而雄性則含有XY染色體，為了保持性染色體連鎖基因表達(dá)劑量的平衡（劑量補(bǔ)償），就有了X染色體失活(X-chromosome inactivation,XCI)。它是通過(guò)對(duì)雌性的一條X染色體隨機(jī)失活的方式對(duì)X連鎖的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)的。目前對(duì)X失活機(jī)制的研究表明，它并不是隨機(jī)的，而是X染色體上的失活中心(X-chromsome inactivation center,XIC)通過(guò)表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA對(duì)所在染色體進(jìn)行順式調(diào)控，有關(guān)X染色體失活機(jī)理可能是引起疾病、衰老以及性別差異的原因[6,7]。

DNA甲基化主要是共價(jià)修飾胞嘧啶殘基，主要作用位點(diǎn)為胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶。CpG位點(diǎn)分布在整個(gè)DNA序列中，包括啟動(dòng)子、基因體和轉(zhuǎn)座因子的組織特異性功能的差異甲基化區(qū)域(differentially methylated region,DMR)[8]?；蛘{(diào)控序列（如啟動(dòng)子或增強(qiáng)子）上DNA甲基化可以抑制基因表達(dá)。這種抑制是由一個(gè)甲基群識(shí)別蛋白系統(tǒng)完成的，該系統(tǒng)招募特定的編程因子來(lái)生成一個(gè)封閉的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而使轉(zhuǎn)錄機(jī)制難以訪問(wèn)該基因，使基因表達(dá)降低。

在細(xì)胞核中，大多數(shù)基因組DNA是由H2A、H2B、H3和H4各兩分子組成的組蛋白八聚體周?chē)o密壓實(shí)，通過(guò)接頭H1組蛋白加連接體DNA連接成核小體。該結(jié)構(gòu)維持基因組的穩(wěn)定性并防止其他核蛋白質(zhì)進(jìn)入基因組DNA。在活細(xì)胞中，核小體通過(guò)核蛋白與核心組蛋白的N末端尾部?jī)?nèi)的特定殘基的翻譯后修飾(posttranslational modification,PTM)進(jìn)行動(dòng)態(tài)重構(gòu)，涉及乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等。通常，組蛋白乙?；土姿峄黾愚D(zhuǎn)錄，而組蛋白甲基化可以沉默或增加基因表達(dá)[9,10]。

ncRNA是不編碼蛋白質(zhì)的RNA。它們根據(jù)其大小和功能進(jìn)行分類(lèi)，主要成員包括微核糖核酸(microRNA,miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸(long ncRNA,lncRNA)。miRNAs含有20～24個(gè)核苷酸，轉(zhuǎn)錄后通過(guò)mRNA降解或抑制翻譯來(lái)抑制蛋白質(zhì)表達(dá)。miRNAs是很?。?1～23個(gè)核苷酸）的單鏈RNA分子。 miRNA不被翻譯成蛋白質(zhì)但具有調(diào)節(jié)功能。 miRNAs形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，其可以通過(guò)激活降解mRNAs的內(nèi)切核酸酶或通過(guò)阻斷翻譯來(lái)阻止蛋白質(zhì)的表達(dá)[11]。miRNA與細(xì)胞分裂和死亡、細(xì)胞代謝、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、免疫和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等生理過(guò)程相關(guān)。因此，miRNA表達(dá)改變可影響這些關(guān)鍵過(guò)程，并因此導(dǎo)致各種病理性的不良結(jié)果。lncRNAs長(zhǎng)于200個(gè)核苷酸，可通過(guò)與DNA、RNA或蛋白質(zhì)相互作用干擾轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過(guò)程。

二、疼痛性別差異的表觀遺傳學(xué)

1.X染色體失活

女性中兩條基本相同的X染色體之一上約一千個(gè)基因的失活是眾所周知的表觀遺傳學(xué)基因沉默機(jī)制之一。在人類(lèi)中，約15%的X連鎖基因從XCI中逃逸。逃逸基因存在個(gè)體差異和組織特異性。因此，從XCI逃逸不僅會(huì)導(dǎo)致男性和女性之間的表達(dá)差異，而且會(huì)導(dǎo)致女性之間的組織表達(dá)差異。這可能對(duì)男女之間或女性之間的疾病差異具有重要意義。XCI與其他表觀遺傳學(xué)機(jī)制存在密切的互交聯(lián)系[12]。組蛋白去甲基酶kdm6a是XCI中逃逸基因所編碼的酶， Kdm6a以去甲基酶酶活性依賴性方式通過(guò)在啟動(dòng)子處使組蛋白H3賴氨酸第27位三甲基化(tri-methylation at lysine 27 of histone H3,H3K27me3)去甲基化來(lái)促進(jìn)白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)表達(dá)。Kdm6a也促進(jìn)β干擾素(interferon-beta,IFN-β)表達(dá)。IL-6是重要的細(xì)胞因子，參與炎癥以及免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)。IFN-β參與抗病毒及免疫調(diào)節(jié)。逃逸基因性別差異導(dǎo)致其所編碼的kdm6a表達(dá)發(fā)生改變，其在雌性中的表達(dá)水平高于雄性[13]。這些研究便于我們更好地理解在炎癥和自身免疫疾病（如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征等）疼痛中存在的性別差異。

2.DNA甲基化

瞬時(shí)受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential anchoring protein 1,TRPA1)是一種重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在傷害性感覺(jué)神經(jīng)元中的表達(dá)可調(diào)控疼痛敏感性。單基因雙胞胎的全基因組甲基化分析發(fā)現(xiàn)TRPA1啟動(dòng)子中CpG二核苷酸的甲基化與熱誘發(fā)疼痛的閾值呈負(fù)相關(guān)[14]。TRPA1介導(dǎo)感覺(jué)傳入神經(jīng)的機(jī)械敏感性和壓力誘發(fā)的疼痛。分析了75名健康志愿者的全血樣品中的TRPA1基因啟動(dòng)子區(qū)域中47個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)影響熱誘發(fā)疼痛閾值的CpG位點(diǎn)在壓力疼痛閾值較低的受試者中是超甲基化的，并且還存在性別差異，女性與男性相比，甲基化率更高，壓力疼痛敏感性也更高[15]。

纖維肌痛 (fibromyalgia,FM) 以慢性廣泛疼痛、疲勞和認(rèn)知/情緒障礙為特征，女性多見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)女性纖維肌痛病人與差異性甲基化相關(guān)，這些相關(guān)的甲基化位點(diǎn)包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、N-乙?；D(zhuǎn)移酶15 (N-acetyltransferase15,NAT15)、組蛋白去乙?；?4 (histone deacetylase4,HDAC4)、蛋白激酶 C-α(protein kinase C,alpha,PRKCA)、漿膜蛋白1 (reticulon1,RTN1) 和cGMP依賴性蛋白激酶1 (cGMP-dependent protein kinase 1,PRKG1)[16]。

3.組蛋白修飾

組蛋白修飾在表觀遺傳調(diào)控中起著重要的作用。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a，又稱為常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2 (euchromatic histone lysine N-methyltransferase 2,Ehmt2)，由Ehmt2基因編碼，是常染色質(zhì)主要的甲基轉(zhuǎn)移酶之一，可以甲基化組蛋白H3賴氨酸第9位(histone 3 lysine 9,H3K9)、組蛋白H3賴氨酸第9位(histone 3 lysine 27,H3K27)和組蛋白H1b賴氨酸第26位(histone 1b lysine 26,H1bK26)等。此外，G9a也可以直接甲基化一些非組蛋白，并與DNA甲基化密切相關(guān)。G9a功能紊亂可以導(dǎo)致疼痛的發(fā)生發(fā)展[17]。慢性疼痛時(shí)，G9a是抑制基因轉(zhuǎn)錄重要的表觀遺傳標(biāo)志蛋白。甲基化CpG結(jié)合蛋白2 (methyl-CpG-binding protein 2,MeCP2)是一種轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白，MeCP2通過(guò)與DNA中的甲基-CpG位點(diǎn)結(jié)合，募集G9a等轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合體，來(lái)抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄[18]。周?chē)窠?jīng)損傷后4周小鼠背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)中也發(fā)現(xiàn)MeCP2表達(dá)增加[19]。MeCP2在全腦再分布的變化也可直接或間接調(diào)節(jié)DRG中基因表達(dá)[20]。MeCP2會(huì)抑制轉(zhuǎn)錄抑制因子組蛋白二甲基轉(zhuǎn)移酶G9a，導(dǎo)致杏仁核中央核(central nucleus of the amygdala,CeA)中G9a催化的產(chǎn)物H3K9me2減少并且腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)增加。在CeA局部采用病毒載體介導(dǎo)的MeCP2過(guò)表達(dá)，環(huán)化重組酶(cyclization recombination enzyme,Cre)誘導(dǎo)的G9a敲低以及給予BDNF可以延長(zhǎng)疼痛效應(yīng)。敲除小鼠MeCP2后，小鼠CeA中G9a及H3K9me2表達(dá)水平升高，痛閾升高。這些表明，在杏仁核MeCP2直接抑制G9a，可以調(diào)節(jié)對(duì)疼痛和阿片類(lèi)藥物獎(jiǎng)賞的情緒反應(yīng)[21]。MeCP2突變亦導(dǎo)致Rett綜合征，這是一種X染色體連鎖的嚴(yán)重的漸進(jìn)性神經(jīng)發(fā)育紊亂，女性多見(jiàn)，這些病人表現(xiàn)出傷害感受受損。重要的是，Kurian等發(fā)現(xiàn)雄性大鼠杏仁核、腹內(nèi)側(cè)下丘腦(ventromedial hypothalamus,VMH) 內(nèi)表達(dá)的MeCP2 mRNA和蛋白質(zhì)明顯少于雌性[22]。此外，G9a還顯示甲基化編碼μ阿片受體(μ-opioid receptor,MOR)基因的啟動(dòng)子，MOR被阿片樣物質(zhì)如嗎啡激活。眾所周知，嗎啡耐受和鎮(zhèn)痛作用均存在明顯性別差異。 坐骨神經(jīng)分支選擇性神經(jīng)損傷(spared nerve injury,SNI)模型誘導(dǎo)的MOR基因和蛋白質(zhì)的下調(diào)與MOR基因啟動(dòng)子中高度富集的G9a產(chǎn)物組蛋白H3賴氨酸第9位二甲基化 (histone 3 lysine 9 dimethylation,H3K9me2) 相關(guān)。綜上所述，我們有理由相信MeCP2/G9a所調(diào)節(jié)的表觀遺傳學(xué)改變可能是引起疼痛并且造成性別差異的原因之一。

17β-雌二醇 (17β-estradiol,E2)可以增強(qiáng)切除卵巢大鼠的結(jié)直腸擴(kuò)張刺激時(shí)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(visceromotor response,VMR)，且是由雌激素受體(estrogen receptor alpha,ERα)介導(dǎo)的[23]。有研究發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACi)辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)可以減弱E2產(chǎn)生的這種反應(yīng)，且脊髓背角的代謝型谷氨酸受體2 (metabolic glutamate receptor2,mGluR2) mRNA和蛋白增加。SAHA增加H3K9ac和ERα與代謝型谷氨酸受體2啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合。反之，mGluR2 拮抗劑又可以逆轉(zhuǎn)了SAHA對(duì)E2所致大鼠VMR的減弱作用[24]。總之，脊髓中HDACi/mGluR2可能介導(dǎo)減弱E2內(nèi)臟敏感性的促傷害作用。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)是一類(lèi)核激素轉(zhuǎn)錄因子，已成為臨床前研究中疼痛的重要調(diào)節(jié)因子，因此成為治療疼痛的重要靶點(diǎn)[11]。性激素調(diào)節(jié)PPARs的表達(dá)[25]。PPAR天然配體和合成激動(dòng)劑具有抗炎作用。PPARα激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)雄性小鼠SNI誘導(dǎo)的異常性疼痛，但不能逆轉(zhuǎn)雌性或閹割的雄性，而PPARγ激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)雌性的異常性疼痛，而不會(huì)逆轉(zhuǎn)男性或睪丸激素治療的雌性[26]。Downing等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，HDACi葡萄籽原花青素提取物增強(qiáng)組蛋白乙?；饔?，且PPARα基因和磷酸化蛋白表達(dá)增加，PPARα活性增加，HCACi/PPAR途徑可能是逆轉(zhuǎn)雄性異常疼痛的機(jī)制。

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以腹痛為主要癥狀之一的疾病，有明顯的性別差異。 IBS的病因尚不清楚。表觀遺傳學(xué)認(rèn)為懷孕期間母親的生活方式和環(huán)境因素會(huì)影響后代的健康，研究表明慢性產(chǎn)前應(yīng)激(chronic prenatal stress,CPS)表觀遺傳上調(diào)了Sprague-Dawley大鼠雌性后代腰段脊髓背角而非背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)上腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá)，這與雌性后代內(nèi)臟過(guò)敏(visceral hypersensitivity,VHS)相關(guān)，但與雄性后代無(wú)關(guān)。成年后再次暴露于異源性慢性應(yīng)激會(huì)使VHS在雌性中的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于雄性。慢性產(chǎn)前應(yīng)激BDNF的上調(diào)可能與在雌性CPS大鼠的脊髓背角中的Bdnf啟動(dòng)子IX的核心啟動(dòng)子區(qū)域(-95/-26)處的RNA Pol II與組蛋白H3乙酰化的顯著增加以及組蛋白脫乙酰酶1明顯降低有關(guān)[28]。

父系的生活方式和環(huán)境因素也會(huì)影響后代。Vassoler等[29]研究結(jié)果明， 用可卡因處理的雄性小鼠作為父系時(shí)，乙?；M蛋白H3與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex,mPFC)中BDNF啟動(dòng)子結(jié)合，增強(qiáng)其乙酰化水平，在雄性后代中BDNFm-RNA增加并顯示出可卡因抗性表型，而雌性后代則不顯示可卡因抗性表型。表明mPFC中BDNF啟動(dòng)子乙?；c可卡因抗性相關(guān)，且成性二態(tài)。

4.非編碼RNA(ncRNA)

研究觀察到許多miRNA可以與X非活性特異性轉(zhuǎn)錄物(X inactive specific transcription,XIST)以及X染色體失活相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA,lncRNA)結(jié)合調(diào)控XCI。核轉(zhuǎn)錄因子Yin-Yang1 (YY1)是一種核轉(zhuǎn)錄因子，是miR-34a靶基因，具有多樣復(fù)雜的生物學(xué)功能。YY1因其名稱“陰陽(yáng)”暗示，YY1可激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄，具體取決于細(xì)胞所接受的刺激及其聯(lián)系與其他細(xì)胞因子。 YY1通過(guò)直接結(jié)合其靶啟動(dòng)子并募集組蛋白和DNA修飾子來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。炎癥反應(yīng)時(shí)，不論是女性人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)還是雌性小鼠巨噬細(xì)胞(J774A.1)中miR-34a被下調(diào)，其不僅可以通過(guò)直接作用于XIST，使XIST表達(dá)增加，而且可以通過(guò)作用于YY1，先使YY1下調(diào)，間接使XIST表達(dá)增加。miR-34a/YY1/XIST可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)失調(diào)相關(guān)的疼痛如復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)[30]。

車(chē)禍后頸椎損傷是頸椎軸性痛的常見(jiàn)病因，女性多見(jiàn)，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的頸項(xiàng)、后肩胛區(qū)的慢性鈍痛，可伴有頭暈、頸部僵直等。研究發(fā)現(xiàn)位于X染色體上的8個(gè)miRNA發(fā)生差異性表達(dá)，包括miR-532-5p，-501-5p，-500a-3p，-362-5p，-500b-5p，-502-3p，-20b-5p和let-7f-2-3p。X染色體這些miRNA在女性中的表達(dá)水平始終高于男性，可能與女性持續(xù)的嚴(yán)重軸性疼痛有關(guān)[31]。

免疫途徑參與疼痛性別差異。雌性小鼠通過(guò)淋巴細(xì)胞處理機(jī)械性疼痛，但當(dāng)淋巴細(xì)胞不存在時(shí)可以使用小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性途徑[26]。脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞在雄性小鼠的疼痛超敏反應(yīng)是必不可少，Toll樣受體4 (Toll-like receptors,TLR4)由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，許多研究表明TLR4是雄性小鼠機(jī)械性疼痛超敏反應(yīng)（異常性疼痛）所必需的。給予神經(jīng)病理性疼痛和炎性痛的兩性小鼠鞘內(nèi)注射神經(jīng)膠質(zhì)抑制劑可以逆轉(zhuǎn)雄性小鼠的這種疼痛，但不能逆轉(zhuǎn)雌性小鼠[3,32]。此外，阻斷參與小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元疼痛通路的幾種信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，特別是P2X4受體，p38 MAP激酶或腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可以逆轉(zhuǎn)雄性的異常性疼痛[33]，但不能逆轉(zhuǎn)雌性小鼠異常性疼痛[26,32]。研究表明，TLR4是miR-451的直接靶點(diǎn)，miR-451可以通過(guò)靶向TLR4抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥來(lái)緩解雄性小鼠慢性炎癥疼痛[34]。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷(chronic constriction injury,CCI)后10天開(kāi)始短期使用嗎啡，延長(zhǎng)了CCI機(jī)械性異常性疼痛的持續(xù)時(shí)間。這種致敏作用依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和TLR4信號(hào)傳導(dǎo)，miR-124和miR-146a可以調(diào)節(jié)這種信號(hào)傳導(dǎo)，兩者均可以逆轉(zhuǎn)嗎啡誘導(dǎo)的持續(xù)致敏，并且在miRNA給藥結(jié)束的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)再次出現(xiàn)異常性疼痛[35]。綜上所述，除了miR-451外，靶向TLR4的miRNA，抑制TLR4信號(hào)傳導(dǎo)，可能逆轉(zhuǎn)雄性的神經(jīng)病理性疼痛。

NONRATT021972是一種lncRNA，參與傷害性信號(hào)傳導(dǎo)。Liu等[36]研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠DRG中 lncRNA NONRATT021972、P2X7和 TNF-α表 達(dá) 增 加，且大鼠的機(jī)械性縮爪閾值(mechanical withdrawal threshold,MWT)、熱縮足潛伏期值(thermal withdrawal latency,TWL)和尾神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)均增加，抑制NONRATT021972下調(diào)P2X7和TNF-α表達(dá)。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)抑制P2X7可明顯減弱雌性大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜炎的關(guān)節(jié)痛覺(jué)過(guò)敏和炎癥[37]。NONRATT021972/P2X7R途徑可能介導(dǎo)了疼痛的性別差異。

三、結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的20年或更長(zhǎng)的時(shí)間里，人們意識(shí)到許多疾病在男性和女性中不同。雖然有大量關(guān)于疼痛性別差異的研究，但臨床影響仍然不足，臨床醫(yī)生對(duì)于疼痛的治療用藥依舊很少考慮性別差異因素。與此同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)研究中的大多數(shù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象在臨床和臨床前研究中都是雄性，對(duì)雌性的研究是不夠的。這恰恰是由于實(shí)驗(yàn)者的社會(huì)偏見(jiàn)，他們往往選擇雄性而不是雌性。在動(dòng)物研究中，由于發(fā)情周期引起的變化，雌性被認(rèn)為比雄性更易變。本文重要的是強(qiáng)調(diào)性別差異與疾病機(jī)制密切相關(guān)，研究者們更不應(yīng)該漠視這種性別差異。綜上所述，疼痛性別差異的表觀遺傳學(xué)因素參與疼痛調(diào)節(jié)，進(jìn)一步研究其對(duì)治療疼痛有積極的意義，值得研究者們予以更多關(guān)注。