李琳琳 楊清成

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是由于血栓形成及血栓栓塞引起的腦內(nèi)動脈閉塞,導(dǎo)致腦組織代謝紊亂、壞死而引起的一系列臨床癥狀的綜合征,是一種醫(yī)學(xué)急癥。未經(jīng)治療的大腦中動脈卒中進(jìn)展導(dǎo)致每分鐘損失1.9萬個神經(jīng)元。每延遲1 min治療,就會損失1.8 d的健康壽命[1]。ACI具有致殘率高、發(fā)病率高及復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn),給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其治療原則為早預(yù)防、早診斷、早治療及早康復(fù)[2],治療目的為挽救缺血半暗帶,減少神經(jīng)功能的損害。目前國際及國內(nèi)普遍認(rèn)為發(fā)生ACI時可選擇不同的治療方法，輕中型且不是大血管閉塞性卒中，可選擇藥物溶栓治療，而大血管閉塞造成的ACI可給予機(jī)械取栓治療，因此，本文將對ACI的治療方法進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

一、治療方法

(一)靜脈溶栓治療

ACI最主要的治療方法是靜脈溶栓[3],靜脈溶栓治療可降低39%的長期病死率[4],可顯著提高患者的神經(jīng)功能和日常生活能力。靜脈溶栓的目的是搶救缺血的神經(jīng)細(xì)胞,具有操作簡單、方便、快捷、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)[5],可在短時間內(nèi)完成,2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]也明確溶栓治療是挽救缺血性腦組織的主要治療方法。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(U.S.National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)的rt-PA試驗(yàn)[7]、歐洲協(xié)作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)試驗(yàn)[8-10]及國家“九五”攻關(guān)尿激酶溶栓治療[11-12]都得出靜脈溶栓治療有效,且對于發(fā)病時間不明確的患者也可獲益[13]。一項(xiàng)薈萃分析顯示3 h內(nèi)溶栓獲益較大[14]。靜脈溶栓的弊端為易發(fā)生出血、溶栓后再梗死,且具有嚴(yán)格的時間窗及禁忌癥,對于大血管堵塞造成的梗死效果差,血管再通率偏低等。

(二)動脈溶栓

動脈溶栓是經(jīng)股動脈插管,通過血管造影(digital subtraction angiography,DSA)準(zhǔn)確判斷閉塞腦血管的部位,使溶栓藥物直接作用于血栓進(jìn)行治療。動脈溶栓可清晰的判斷血管內(nèi)血栓的程度 、代償及再通情況,具有較高的血管再通率和良好的安全性。動脈內(nèi)應(yīng)用重組尿激酶治療急性腦血栓栓塞試驗(yàn)Ⅱ(prolyse in acute cerebral thrombeombolismⅡ,PROACT-Ⅱ)結(jié)果顯示[15],動脈內(nèi)溶栓可以明顯改善神經(jīng)功能。2005年Macleod等[16]的研究顯示尿激酶溶栓劑在動脈內(nèi)注入腦循環(huán),有一定的臨床意義。Lindsberg等[17]研究顯示,動脈溶栓對基底動脈的閉塞再通率更高。但目前的動脈內(nèi)溶栓治療起的作用有限,常作為挽救性治療,并不作為主要的治療方法[18],且動脈溶栓操作復(fù)雜,對技術(shù)人員要求較高,操作設(shè)備昂貴,并不適用于臨床。

(三)動-靜脈聯(lián)合溶栓

動-靜脈聯(lián)合溶栓是大腦中動脈或者頸動脈梗死后先用阿替普酶(alteplase,rt-PA)或者尿激酶靜脈溶栓治療,當(dāng)患者的臨床癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)時再行rt-PA或尿激酶動脈溶栓。卒中急診管理試驗(yàn)(emergency management of stroke,EMS)試驗(yàn)[19]顯示動-靜脈溶栓治療具有良好可行性和再通率較高。卒中介入治療(interventional management study I,IMS I)試驗(yàn)[20]顯示聯(lián)合溶栓具有較低的病死率。蔣長春等[21]研究方案為動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械取栓三組臨床對照分析,共61例患者,結(jié)論為聯(lián)合溶栓組治療后心肌梗死溶栓分級(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)變化為52.9%,24 h顱內(nèi)出血率為11.8%,未見病死者,同時顯示聯(lián)合溶栓可改善ACI患者的神經(jīng)功能。聯(lián)合溶栓為靜脈溶栓失敗的患者提供了進(jìn)一步的治療,又為血管早期開通贏得了時機(jī),其可作為臨床上的補(bǔ)充手段,用于無機(jī)械取栓條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和機(jī)械取栓治療效果不佳的患者以及靜脈溶栓效果不佳的患者。

(四)橋接治療

橋接治療是在進(jìn)行靜脈溶栓的基礎(chǔ)上進(jìn)行血管內(nèi)介入治療,對于在靜脈溶栓時間窗內(nèi),靜脈溶栓為首要選擇。進(jìn)行靜脈溶栓后直接進(jìn)行取栓治療為直接橋接治療,靜脈溶栓后觀察患者的神經(jīng)功能變化無效后再進(jìn)行取栓治療為挽救性橋接治療。橋接治療的優(yōu)點(diǎn)在于可及時運(yùn)用溶栓藥物進(jìn)行靜脈溶栓又不延誤介入治療[22]。有研究顯示[23],橋接治療病死率低、血管開通率較高、取栓次數(shù)少、預(yù)后好等優(yōu)點(diǎn),也有研究顯示[24],橋接治療的顱內(nèi)出血率及病死率更高。德國G?ttingen醫(yī)學(xué)院Maie等[25]對血管內(nèi)治療前行靜脈溶栓與未行橋接治療患者的再通率及預(yù)后進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,橋接患者具有更高的血管再通率,住院期間橋接組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分平均下降8分且3個月后良好神經(jīng)功能預(yù)后改良Rankin評分量表(modified Rankin scale,mRS)功能改善更佳。研究顯示[26],靜脈使用溶栓藥物可減小血栓體積,軟化血栓,在機(jī)械取栓前就可開通部分血流,提高機(jī)械取栓血管再通率,弊端為可增加顱內(nèi)出血率、易導(dǎo)致血管痙攣、增加治療費(fèi)用、血栓易破等[27]。

(五)支架機(jī)械取栓

通過計(jì)算得到在邊坡加固后，安全系數(shù)為Fs=1.290>1.25，破壞概率PL2為0.2%，可靠性指數(shù)為2.881(見圖6)均達(dá)到規(guī)范要求。

直接機(jī)械取栓是大動脈的ACI不經(jīng)過靜脈溶栓而直接進(jìn)行血管內(nèi)介入治療,當(dāng)患者有溶栓禁忌癥時采用直接取栓。機(jī)械取栓具有出血率低、血管開通率高、血管介入時間可延長等優(yōu)點(diǎn)。第一代機(jī)械取栓裝置為美國食品及藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的Merci Retrieval和Penumbra Aspiration Systems裝置,2012年美國PDA批準(zhǔn)Solitaire和Trevo支架取栓裝置用于治療大血管閉塞性腦梗死。取栓裝置的發(fā)明及應(yīng)用使急性腦梗死血管內(nèi)治療取得巨大進(jìn)步,五大研究也顯示了機(jī)械取栓的優(yōu)越性。第一個顯示血管內(nèi)治療比傳統(tǒng)內(nèi)科治療顯著獲益的研究為荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands,MR CLEAN)[28],該研究顯示血管內(nèi)治療的血管再通率較高,90 d神經(jīng)功能預(yù)后可獲益。

有學(xué)者認(rèn)為直接取栓治療可縮短血管開通時間。張磊等[29]的研究方案為分別對橋接治療和直接血管內(nèi)治療兩組比較,共231例前循環(huán)大動脈急性梗死的患者,兩組的血管有效再通率、顱內(nèi)出血率、病死率及90 d的預(yù)后良好率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與多項(xiàng)血管內(nèi)治療卒中試驗(yàn)高效再灌注評價(highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials,HERMES)研究結(jié)果相似[30],即直接取栓與橋接治療對預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩者之間的研究尚無高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),而關(guān)于兩者的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中,目前認(rèn)為兩者臨床獲益無差異[31]。Coutinho等[32]發(fā)現(xiàn)，橋接治療組與直接取栓組在發(fā)病到股動脈穿刺的時間、再灌注率、90 d的良好功能預(yù)后、死亡率、顱內(nèi)出血均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,靜脈溶栓未提供較明顯的獲益。臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo,DAWN)試驗(yàn)[33]顯示,與單純藥物治療相比,患者在癥狀出現(xiàn)6～24 h后進(jìn)行血管內(nèi)治療也是有益的。一項(xiàng)薈萃分析也顯示,與未接受血管內(nèi)治療的患者相比,接受血管取栓治療的患者在90 d內(nèi)功能結(jié)果有所改善[34]。

抽吸取栓為機(jī)械取栓治療ACI的方法之一,其操作為不用將微導(dǎo)管及微導(dǎo)絲穿過血栓,利用負(fù)壓將血栓抽吸出來,技術(shù)容易掌控、發(fā)生導(dǎo)絲穿孔及血管夾層的概率較低。Kabbasch等[35]報(bào)告，抽吸取栓安全性及有效性較高,可以作為支架取栓治療方法的一部分,該研究共納入30例大血管閉塞的腦梗死患者,研究顯示血管再灌注率達(dá)到了90%。抽吸取栓和機(jī)械取栓兩種方法,哪種更佳尚無定論,但目前支架取栓治療為指南推薦方法。

(六)機(jī)械性血栓破碎術(shù)

機(jī)械碎栓主要是利用豬尾導(dǎo)管絲的切割及導(dǎo)管的推拉作用,以機(jī)械力破碎血栓。同時術(shù)中注入rt-PA、尿激酶等溶栓藥物,然后結(jié)合導(dǎo)管抽吸,使血栓易溶解,減少導(dǎo)管并發(fā)癥的發(fā)生。碎栓術(shù)的優(yōu)點(diǎn)為溶栓藥物使用量減少,顱內(nèi)出血率降低。王玉等[36]的研究顯示,機(jī)械碎栓聯(lián)合動靜脈溶栓治療椎-基底動脈閉塞型的ACI,縮短了血管再通時間,且患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量良好[37]。對于腦梗死患者,未在溶栓時間窗且不適合靜脈溶栓的大血管閉塞患者可選擇機(jī)械性的血栓破碎術(shù),其弊端為易導(dǎo)致下游血管的栓塞。

二、溶栓藥物治療

(一)第一代溶栓藥物

鏈激酶是20世紀(jì)50年代被分離加工出來的,是C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)[38]。1995年的多中心急性卒中試驗(yàn)(multicentre acute stroke trial:Italy,MAST-I)試驗(yàn)[39]為在卒中發(fā)生后6 h內(nèi)靜脈注射鏈激酶口服阿司匹林,是唯一一個在隨機(jī)試驗(yàn)中測試溶栓藥物和抗血栓藥物相互作用的試驗(yàn)。鏈激酶是最古老的溶栓劑,可將血液中纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,但具有易出血及易造成過敏反應(yīng),目前臨床幾乎不再應(yīng)用。

尿激酶為第一代溶栓藥物,是從人尿或腎臟組織培養(yǎng)液中提出的一種相對分子量為33 000～55 000的絲氨酸蛋白酶。1947年,Macfarlane等[40]報(bào)告尿中纖溶蛋白的活性。Williams[41]證明這種活性是由纖溶酶原激活劑引起的,這種激活劑后來被稱為尿激酶,尿激酶可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)和血栓本身,且沒有抗原性和毒性,是現(xiàn)階段療效滿意的溶栓藥。我國“九五”攻關(guān)課題“ACI 6 h內(nèi)的尿激酶溶栓治療”研究分兩個階段,第一階段:初步證實(shí)國產(chǎn)尿激酶具有安全性[11];第二階段:發(fā)病6 h內(nèi)的ACI患者接受100～150萬IU的尿激酶劑量溶栓治療是安全有效的[12],并寫入中國急性腦卒中治療的臨床指南。目前臨床上對于尿激酶的治療劑量仍存在一定爭議,沒有明確的準(zhǔn)則,因此在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇合適的治療劑量,有利于提高治療的安全性和有效性[42]。尿激酶的溶栓力強(qiáng),但是缺乏溶栓特異性,易導(dǎo)致出血等不良反應(yīng)。但尿激酶具有價格便宜,產(chǎn)品易得,適合中國發(fā)展國情,是我國臨床上常用的靜脈溶栓藥物。

(二)第二代溶栓藥

第二代溶栓藥以組織型纖溶酶原激活劑(Tissue plasminogen activator,t-PA)為代表,組織纖溶酶原激活劑作為單鏈分子分泌,由530個殘基組成,分子量約為68 kDa。t-PA最早是從弓體黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的[43],屬于絲氨酸蛋白酶家族,通過與血栓表面纖維蛋白結(jié)合,使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,起到溶栓作用。t-PA的特點(diǎn):無抗原性、價格昂貴、半衰期短。包括重組人組織型纖溶酶激活劑(rt-PA)、替尼普酶(Teneptidase,ap-sac)等。

rt-PA是一種含526個氨基酸的糖蛋白,可通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合,并激活與纖維蛋白結(jié)合的Pg,使之轉(zhuǎn)變?yōu)镻m,是一種具有選擇性的靜脈溶栓藥物。阿替普酶通過了III期臨床試驗(yàn),并且在1996年6月通過美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)的首選溶栓藥物,也是美國注射劑協(xié)會(Parenteral Drug Association,PDA)批準(zhǔn)的唯一用于溶栓的藥物[44]。1995年美國NINDS試驗(yàn)顯示卒中發(fā)生后3 h內(nèi)通過rt-PA給藥可改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[7],依據(jù)其2項(xiàng)研究結(jié)果示發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA治療ACI可使患者獲益,第1項(xiàng)試驗(yàn)共納入301名患者,研究顯示,rt-PA組24 h內(nèi)可改善神經(jīng)功能;第2項(xiàng)試驗(yàn)共選擇了333例患者,根據(jù)3個月的各種神經(jīng)功能結(jié)果評估,與對照組相比,接受rt-PA治療的ACI患者神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)良好性為30%～50%,rt-PA組較對照組在3個月的神經(jīng)功能恢復(fù)中顯著提高。2013年美國心臟協(xié)會卒中協(xié)會(American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA)修訂了急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)治療指南[45],將靜脈注射rt-PA的時間延長至4.5 h。rt-PA具有對血栓選擇性高、作用快、代謝迅速、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn),但是價格昂貴。靜脈溶栓的嚴(yán)重不良反應(yīng)為致命的顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH),NINDS的研究報(bào)告顯示[7],經(jīng)rt-PA治療的患者中,臨床顯著ICH的發(fā)生率為6%,相比之下,安慰劑對照組只有0.6%。對GUSTO-1試驗(yàn)結(jié)果的分析顯示,胃腸道出血比ICH更常見,中、重度消化道出血發(fā)生率為1.8%,重度ICH發(fā)生率為0.7%[46]。目前,rt-PA是各國溶栓治療ACI的一線用藥。

(三)新型溶栓劑

第三代溶栓劑是應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)對第一代、第二代溶栓藥物進(jìn)行改造,包括:去氨普酶、替奈普酶及瑞替普酶。

去氨普酶是rt-PA的中間缺失突變體,由Kringle2域和蛋白酶域組成,具有更高的纖維蛋白特異性,可使半衰期延長14～18 min,是一種很有前途的酶。與rt-PA相比,去氨普酶具有許多藥理優(yōu)勢,可以延長治療時間窗的新藥。有研究顯示[47],去氨普酶沒有增加顱內(nèi)出血或病死率,而是增加了再灌注的速度,且具有良好的臨床結(jié)局,是非常有前途的藥物,值得進(jìn)一步研究,優(yōu)點(diǎn)為:纖溶作用強(qiáng)、半衰期長、出血風(fēng)險(xiǎn)小等。

替奈普酶是一種527氨基酸修飾的人組織纖溶酶原激活劑,在中國倉鼠卵巢細(xì)胞系中產(chǎn)生[48]。替奈普酶含有3個氨基酸取代物,與alteplase的結(jié)構(gòu)不同,是rt-PA的多點(diǎn)變異體,半衰期更長,纖維蛋白結(jié)合率明顯增高,可采用單次靜脈給藥,操作方便,對形成比較久的血栓溶解能力更強(qiáng),血管開通更快。2018美國卒中協(xié)會指南[49]建議:在治療輕型卒中時可進(jìn)行靜脈滴注TNK-tPA(0.4 mg/kg),其安全性及有效性與rt-PA相似,并不優(yōu)于rt-PA,替奈普酶可用于輕度神經(jīng)功能缺損、不伴顱內(nèi)大血管閉塞的ACI患者。Haley[50]等研究顯示,靜脈靜推0.4 mg/kg替奈普酶在治療ACI的患者是安全有效的。Ramakrishnan等[51]發(fā)表了關(guān)于靜脈滴注TNK-tPA療效和安全性的研究,在ACI的3 h內(nèi)使用,比較了TNK-tPA的0.1 mg/kg和0.2 mg/kg在符合條件的ACI患者中的有效性和安全性;研究的次要終點(diǎn)為神經(jīng)系統(tǒng)改善,采用NIHSS評分、改良Rankin評分(mRS)和Barthel指數(shù)(BI)分別在第7,30和90天進(jìn)行評估,得出在癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)靜脈注射TNK-tPA 是有效的[52]。但有學(xué)者反對，認(rèn)為TNK-tPA尚未被印度以外的任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療ACI患者[53]。因其缺乏足夠的樣本量及研究方法不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐栴},尚沒有一項(xiàng)研究最終解決了TNK-tPA是否優(yōu)于rt-PA的問題[54]。目前缺乏大量的TNK-tPA靜脈溶栓研究,因此有五項(xiàng)臨床試驗(yàn)[55]正在評估TNK-tPA在ACI患者中兩種不同劑量(0.25 mg/kg IV bolus和0.4 mg/kg IV bolus)的療效和安全性,期待結(jié)果的發(fā)布。

三、展望

ACI是致使人類殘疾多年的主要疾病之一,及時開通被堵塞的血管,恢復(fù)腦組織的血流是我們一直追求的。隨著新技術(shù)新設(shè)備的不斷發(fā)展,ACI患者的病死率及致殘率較以前明顯下降,從靜脈溶栓發(fā)展到現(xiàn)在的橋接治療及取栓治療,從第一代的靜脈溶栓藥發(fā)展到現(xiàn)在國際社會普遍在用的rt-PA藥物,再到經(jīng)過生物改良的第三代溶栓藥。隨著技術(shù)的不斷改進(jìn),藥物不斷的改良,靜脈溶栓及機(jī)械取栓的時間窗將延長,開通閉塞的血管時間將縮短,ACI的出血率及病死率將會降低。