吳松波 謝旭芳

難治性癲癇指的是正確應(yīng)用兩種可耐受的抗癲癇藥物,經(jīng)足夠療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍未能達(dá)到癲癇無(wú)發(fā)作(無(wú)癲癇發(fā)作期小于3倍治療前最長(zhǎng)發(fā)作間隔期或12個(gè)月)[1]。盡管目前有效治療抗癲癇的方法有藥物治療、迷走神經(jīng)刺激術(shù)和手術(shù)治療等,但仍有30%的癲癇患者沒有得到充分的控制而成為難治性癲癇。對(duì)于難治性癲癇患者,增加額外的抗癲癇藥物往往不會(huì)顯著減少癲癇發(fā)作,反而會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)?？拱d癇藥物對(duì)認(rèn)知功能損害的不良反應(yīng)較為常見,且會(huì)對(duì)治療的耐受性、依從性和保留率產(chǎn)生負(fù)面影響?；谏鲜鲈?目前飲食療法已成為改善難治性癲癇患者生活質(zhì)量的重要方法,特別是對(duì)于許多難治性癲癇患兒。其中,生酮飲食療法(ketogenic diet therapies,KDTs)是一種對(duì)難治性癲癇患兒的認(rèn)知和行為均無(wú)不良影響、有效且耐受良好的飲食療法[2]。該療法還與難治性癲癇患兒神經(jīng)行為發(fā)育的改善有關(guān),長(zhǎng)期治療的獲益則更加明顯[3]。目前全球已有40多個(gè)國(guó)家開展了KDTs,在美國(guó)的多數(shù)癲癇中心均開展了該療法。因此,本文對(duì)KDTs在治療兒童難治性癲癇中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 KDTs的歷史及分類

1.1 KDTs的歷史生酮飲食(ketogenic diet,KD)是一種高脂肪、低碳水化合物和低蛋白飲食(能量需求量的80%～90%來(lái)源于脂肪,另10%～20%來(lái)源于蛋白質(zhì)和碳水化合物)。KD于1921年由懷爾德博士(Dr.RM Wilder)在梅奧診所(Mayo Clinic)創(chuàng)建,目的是模擬空腹?fàn)顟B(tài)[4]。這種療法在當(dāng)時(shí)曾被廣泛使用,但隨著抗癲癇藥物的問世,其使用率急劇下降[5],到20世紀(jì)末,KD便只在少數(shù)兒童醫(yī)院中使用。對(duì)KD使用的熱情一直取決于公眾的認(rèn)知。1941年至1980年間,幾乎所有關(guān)于兒童癲癇的綜合性教科書均記載了KD的使用,而且大部分均有完整的章節(jié)來(lái)描述飲食如何開始,以及如何計(jì)算每餐的具體用量。在1972年的教科書中記錄了約翰霍普金斯醫(yī)院的利文斯頓在之前的幾十年里跟蹤研究的1000多名癲癇患兒使用KD的結(jié)果:52%的患者完全控制了癲癇發(fā)作,另外27%的患者癲癇控制情況有所改善。但當(dāng)1938年Merritt和Putnam發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉后,醫(yī)生和研究者便把對(duì)KD作用機(jī)制和療效的注意力轉(zhuǎn)移到新出現(xiàn)的抗癲癇藥物上,并由此開啟了癲癇藥物治療的新時(shí)代。隨著新的抗癲癇藥物的不斷出現(xiàn),KD的使用越來(lái)越少。在丙戊酸鈉被引入癲癇治療后,人們開始認(rèn)為采用飲食療法治療癲癇變得不再合理。兒童神經(jīng)科醫(yī)生被引導(dǎo)相信,合理設(shè)計(jì)抗癲癇藥物是治療癲癇未來(lái)的希望。越來(lái)越少的兒童使用KD,導(dǎo)致越來(lái)越多的營(yíng)養(yǎng)師在實(shí)施KD的過程中缺乏訓(xùn)練,這意味著在KD實(shí)施過程中往往沒有經(jīng)過正確的計(jì)算,以致于人們認(rèn)為這種飲食是無(wú)效的。從1970—2000年期間,Pub Med上每年僅2～8份出版物中有關(guān)KDTs的內(nèi)容列出,可見KD的使用大大減少。

然而,1994年當(dāng)NBC電視臺(tái)的Dateline播出了一個(gè)關(guān)于KD治療的節(jié)目而使KD受到全國(guó)媒體關(guān)注時(shí),這種情況發(fā)生了戲劇性的變化。自那以后Pub Med中涉及KDTs內(nèi)容的出版物數(shù)量急劇上升,平均每年超過40種。該電視節(jié)目基于一個(gè)真實(shí)的故事:一個(gè)叫查理的患有難治性全面性癲癇發(fā)作的2歲男孩,絕望地來(lái)到約翰霍普金斯醫(yī)院治療。弗里曼博士和米莉森特·凱利女士(也是和利文斯頓博士一起工作的營(yíng)養(yǎng)師)對(duì)小男孩開始了KD治療。小男孩很快擺脫了疾病的困擾(癲癇完全得到控制),他的父親為此成立了查理基金會(huì)。該基金會(huì)致力于為家長(zhǎng)傳播關(guān)于KD的信息視頻,為醫(yī)生和營(yíng)養(yǎng)師傳播關(guān)于KD的指導(dǎo)視頻。該基金會(huì)還資助了《癲癇飲食治療:生酮飲食介紹》的最初出版。

近年來(lái),現(xiàn)代臨床研究不斷證實(shí)該療法療效顯著。然而,對(duì)于兒科神經(jīng)醫(yī)生,既往關(guān)于KDTs的看法仍然使這種療法較少被選用。之前曾有兩項(xiàng)調(diào)查(一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行,一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行)顯示,幾乎所有的兒童癲癇治療方法選擇中,KD是倒數(shù)第二或最后的選擇[5]。然而,隨著對(duì)KDTs研究的不斷深入,KD飲食在過去的20年里經(jīng)歷了一場(chǎng)復(fù)興,目前其在全世界范圍內(nèi)均被用來(lái)治療兒童癲癇[4]。在挪威的國(guó)家癲癇中心,自20世紀(jì)90年代以來(lái)KD一直是治療兒童癲癇的方法之一,并于2010年起開始應(yīng)用于成人癲癇患者[6]。截至目前,全世界已有超過250個(gè)醫(yī)療中心為難治性癲癇患兒提供KDTs[7]。

1.2 KDTs的分類目前已有多種可供選擇的KD飲食配方,如經(jīng)典KD、中鏈三酰甘油飲食(the medium chain triglyceride diet,MCT)、改良阿特金斯飲食(the modified Atkins diet,MAD)和低血糖指數(shù)治療(the low glycemic index treatment,LGIT)[8]。經(jīng)典KD是一種高度限制性飲食,食物根據(jù)生酮比(脂肪∶碳水化合物和蛋白質(zhì))精確計(jì)算,由脂肪提供90%的能量來(lái)源,脂肪主要來(lái)源于長(zhǎng)鏈三酰甘油(long chain triglyceride,LCT),生酮比通常是4∶1,常用于兒童難治性癲癇及胃造瘺患者。MCT與經(jīng)典KD相似,但MCT由中鏈三酰甘油代替脂肪提供30%～60%的能量,而中鏈三酰甘油相比長(zhǎng)鏈三酰甘油每千卡能量可以產(chǎn)生更多酮體,因此允許更大比例的碳水化合物和蛋白質(zhì)加入,生酮比通常為0.9∶1。MAD中除了碳水化合物的含量限制在10～30 g/d之外,患者可以決定進(jìn)食的頻次和進(jìn)食量,但仍鼓勵(lì)患者多進(jìn)食脂肪。MAD適用于年齡較大的兒童、青少年和成人。Sharma等[9]曾對(duì)102例患有難治性癲癇的兒童和青少年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明:加用MAD與繼續(xù)單獨(dú)使用原有抗癲癇藥物相比,飲食組3個(gè)月的平均癲癇發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組。LGIT因?yàn)樵试S低血糖指數(shù)食物的攝入,比經(jīng)典的KD限制性更少,包括纖維在內(nèi)的碳水化合物限制在40～60 g,產(chǎn)生的酮癥水平較低。Coppolla等[10]曾對(duì)15例使用LGIT的難治性癲癇兒童平均隨訪12個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)40%的患兒癲癇發(fā)作減少了75%～90%,13.3%的患兒減少了50%,46.7%的患兒沒有明顯反應(yīng)。

2 KDTs療法的作用機(jī)制

KD產(chǎn)生的大量酮體〔乙酰乙酸、β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrat,BHB)和丙酮,三者統(tǒng)稱為酮體〕是產(chǎn)生治療作用的成分,其所具有的抗癲癇、神經(jīng)保護(hù)和抗炎性介質(zhì)作用受到了廣泛關(guān)注。正常的飲食情況下,酮體在血漿中水平很低,但是在禁食條件下,酮體水平可增加到9 mmol/L,且可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過血-腦屏障[11]。目前認(rèn)為,KDTs治療癲癇的機(jī)制可能包括:(1)禁食條件下,身體燃燒脂肪作為主要能量來(lái)源,當(dāng)脂肪分解,酮體形成,大腦將利用酮體而非葡萄糖作為能量來(lái)源,這被認(rèn)為是KDTs控制癲癇頻繁發(fā)作的主要機(jī)制[12]。通常,BHB被認(rèn)為是影響KD治療效果的主要因素,而BHB似乎具有多重效應(yīng)。在一項(xiàng)關(guān)于BHB機(jī)制的研究中,BHB被證實(shí)能促進(jìn)突觸小泡循環(huán),其凈效應(yīng)是內(nèi)吞作用超過胞外分泌,這是一種可能具有抗驚厥作用的機(jī)制[13]。BHB可以通過逆行性抑制丙酮酸激酶的糖酵解通量和葡萄糖競(jìng)爭(zhēng),從而代替葡萄糖為大腦的神經(jīng)元供應(yīng)能量[14]。BHB還可以作為羥基-羧酸受體2(hydroxyl-carboxylic acid receptor 2,HCA2)的內(nèi)源性配體直接發(fā)揮抗癲癇作用[15]。而KD生成的高濃度乙酰乙酸(＞10 mmol/L)則能夠抑制海馬錐體細(xì)胞電壓門控鈣離子通道,從而降低海馬的興奮性[16]。(2)酮體的另一潛在抗癲癇作用機(jī)制是增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)。NPY作為一種內(nèi)源性抗驚厥物質(zhì)可以被腸內(nèi)容物尤其是脂肪刺激而釋放[17]。(3)另有研究顯示,KD可通過增加大腦中γ-氨基丁酸(γaminobutyric acid,GABA)含量及減少谷氨酸含量來(lái)達(dá)到抗癲癇作用[18-19]。酮體還能夠與氯化物競(jìng)爭(zhēng)囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,從而減少囊泡膜谷氨酸含量及谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。雖然到目前為止,其中的一些機(jī)制已得到證實(shí),但KDTs的主要工作機(jī)制仍不清楚,目前更具傾向性的一種觀點(diǎn)是認(rèn)為KDTs所產(chǎn)生的療效是多種有益機(jī)制的結(jié)合[21]。

3 KDTs

3.1 適應(yīng)證國(guó)際KD研究小組由來(lái)自9個(gè)國(guó)家的26位兒童癲癇專家和營(yíng)養(yǎng)師組成。該小組成員中21位(81%)均贊成對(duì)于曾服用兩種藥物效果不理想且不能行手術(shù)治療的癲癇兒童嘗試KD飲食。飲食研究小組認(rèn)為,在一些特定情況下KDTs應(yīng)答率高,KDTs應(yīng)該在癲癇治療的早期使用,包括快樂木偶綜合征(Angelman syndrome)、復(fù)合體1線粒體疾病(complex 1 mitochondrialdisorders)、Dravet綜合征(Dravet syndrome)、肌陣攣-失張力性癲癇發(fā)作(Doose綜合征)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1缺乏綜合征(glucose transporter protein 1 deficiency syndrome,Glut1DS)、發(fā)熱感染相關(guān)的癲癇綜合征(febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)、單獨(dú)由配方奶粉喂養(yǎng)的兒童或嬰兒〔Formula-fed(solely)children or infants〕、嬰兒痙攣癥(infantile spasms)、大田原綜合征(Ohtahara syndrome)、丙酮酸脫氫酶缺乏癥(pyruvate dehydrogenase deficiency,PDHD)、超級(jí)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-refractory status epilepticus)、結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex)等。

針對(duì)上述情況,研究結(jié)果一致顯示其KDTs應(yīng)答率(＞70%)比平均50%的KDTs應(yīng)答率更高。KDTs應(yīng)答率定義為使用KDTs治療后癲癇發(fā)作減少的百分率。上述適應(yīng)證均來(lái)自至少3份出版物、2個(gè)KD中心的一致報(bào)告,對(duì)這些情況下的癲癇患者使用KDTs的療效比標(biāo)準(zhǔn)療效(40%～50%的幾率癲癇發(fā)作減少≥50%)至少提高20%,即有60%～70%的應(yīng)答率。而對(duì)一些并不明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療效(應(yīng)答率40%～50%)的情況,在新修訂的指南中沒有將其明確列為適應(yīng)證。

對(duì)于Glut1DS、PDHD、肌陣攣失張力發(fā)作、嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、胃造瘺管進(jìn)食和兒童嚴(yán)重肌陣攣癲癇這7種特殊類型患者的癲癇發(fā)作,國(guó)際KD研究小組成員中23位(88%)均強(qiáng)烈推薦KDTs在疾病的治療早期使用[22]。

對(duì)Glut1DS或PDHD的患者,KD是其治療的首選[23-24]。對(duì)伴有Glut1DS的癲癇發(fā)作患者,建議在嬰幼兒和學(xué)齡前兒童中主要使用經(jīng)典KD[25],而在學(xué)齡兒童、青少年和成人中建議主要使用MAD[26],對(duì)伴有PDHD的癲癇發(fā)作患者,關(guān)于KDTs的研究數(shù)據(jù)主要基于病例報(bào)告,而且目前還沒有關(guān)于使用MAD、MCT或LGIT治療PDHD的文獻(xiàn)報(bào)道。而LGIT由于不能提供充足的酮體,不建議用于Glut1DS或PDHD患者的治療。

KDTs還對(duì)某些特定癲癇和遺傳綜合征特別有效。如肌陣攣性癲癇,包括Dravet綜合征和伴肌陣攣失張力性發(fā)作癲癇均對(duì)KDTs反應(yīng)良好;對(duì)患有韋斯特綜合征(嬰兒痙攣癥),尤其是對(duì)糖皮質(zhì)激素和氨己烯酸治療無(wú)效的嬰兒,實(shí)施KDTs也十分有益;來(lái)自3個(gè)癲癇中心的證據(jù)表明結(jié)節(jié)硬化患者對(duì)于KDTs獲益明顯。此外,其他適應(yīng)證還包括發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征、配方奶喂養(yǎng)的兒童、大田原綜合征、超級(jí)難治性局灶性和肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)、復(fù)合體1線粒體疾病和快樂木偶人綜合征。但由于大多數(shù)研究是單中心和回顧性的,可能存在選擇偏倚,因此還需要對(duì)這些情況進(jìn)行深入的研究[22]。

3.2 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

3.2.1 不良反應(yīng):KD治療難治性癲癇患兒早期常見的不良反應(yīng)有代謝性酸中毒、過敏反應(yīng)、便秘、脫水、胃食管反流病情加重、疲勞、拒食、腸胃不適、低血糖、發(fā)作頻率增加、嗜睡、嘔吐;KD治療晚期常見的不良反應(yīng)有骨折、骨礦物質(zhì)密度下降、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、腎結(jié)石、生長(zhǎng)緩慢、礦物質(zhì)和酶缺乏,體質(zhì)量減輕等;罕見的不良反應(yīng)有心肌病、食管炎、腎小管性酸中毒、膽結(jié)石、肝炎、低鈣血癥、低鎂血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥等,可發(fā)生于KDTs的各個(gè)時(shí)期[27]。在KD的早期實(shí)施階段,最常見的不良反應(yīng)是代酸中毒和胃腸道表現(xiàn),如腹痛、惡心和嘔吐等。在治療的維持階段,最常見的并發(fā)癥是血脂異常和胃腸改變,包括便秘、惡心和胃食管反流惡化等[28-29]。

3.2.2 并發(fā)癥:在KD的并發(fā)癥中,應(yīng)該特別關(guān)注骨骼改變。由于某些抗癲癇藥物會(huì)干擾磷脂和維生素D代謝,行KD患者是患骨質(zhì)疏松的高危人群。腎結(jié)石、胰腺炎和膽結(jié)石并不常見,而且很難確定這些并發(fā)癥是否與KD或抗癲癇藥物有關(guān),或許其與潛在疾病有關(guān)。心電圖QT間期延長(zhǎng)通常與硒不足和代謝性酸中毒有關(guān),所以定期心臟檢查對(duì)于KDTs是至關(guān)重要的[30]。對(duì)兒科醫(yī)生來(lái)說(shuō),患兒一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng),應(yīng)立即停止治療。Azevedo de Lima等[31]認(rèn)為,盡管KDTs對(duì)兒童和青少年的難治性癲癇控制有積極作用,但也有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化的風(fēng)險(xiǎn),在KDTs后的3個(gè)月和6個(gè)月,分別有31%和52%的病例出現(xiàn)明顯動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)。

3.3 停用時(shí)機(jī)停用KDTs的時(shí)機(jī)和實(shí)際方法應(yīng)根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)而進(jìn)行個(gè)體化選擇。國(guó)際KD小組認(rèn)為,在考慮停用KDTs前,應(yīng)至少平均使用3.2個(gè)月(標(biāo)準(zhǔn)差為1.3個(gè)月),以便對(duì)療效做出公正的評(píng)價(jià)。在癲癇發(fā)作減少＞50%的兒童中,KDTs通常在使用大約2年后停止;而對(duì)于癲癇已幾乎完全控制(＞90%癲癇發(fā)作減少)且不良反應(yīng)小的兒童,KDTs可持續(xù)數(shù)年。目前使用KDTs的持續(xù)時(shí)間沒有最大限值,但在每次門診隨訪及連續(xù)使用達(dá)2年的兒童中,需重新評(píng)估KDTs的風(fēng)險(xiǎn)和獲益[22]。

在某些情況下,停用KDTs的時(shí)間可能會(huì)被縮短或延長(zhǎng):如在Glut1DS患者中,建議KDTs至少維持到青春期[32];而在患有嬰兒痙攣癥的兒童可能只需要較短的KDTs持續(xù)時(shí)間[33]。在研究使用經(jīng)典KD治療新發(fā)嬰兒痙攣癥的研究中,56%的患者在治療2周內(nèi)癥狀完全控制,在開始治療后的2個(gè)月內(nèi)腦電圖均顯示正常,對(duì)這些癥狀完全控制且腦電圖完全正常的患者在治療持續(xù)6個(gè)月后停止KD,癲癇并無(wú)復(fù)發(fā)[33]。另外,在一項(xiàng)關(guān)于難治性嬰兒痙攣癥的隨機(jī)對(duì)照研究中,自無(wú)癲癇發(fā)作后的第6個(gè)月起逐漸減少KD的兒童與使用2年KDTs才停用的兒童相比,停用后1年具有相同的復(fù)發(fā)率[34]。因此,對(duì)于嬰兒痙攣癥患者,可在癥狀完全控制且腦電圖完全正常后的第6個(gè)月起,逐漸停用KD。

國(guó)際KD小組通常推薦KDTs在1～3個(gè)月內(nèi)逐漸停用,除非不得不緊急停止。停用的方法通常是通過逐漸減少生酮比例和重新引入碳水化合物直至常規(guī)飲食。生酮比例可以每個(gè)月減少1∶1(如由4∶1至3∶1再至2∶1),然后重新引入常規(guī)食物和無(wú)限制的熱卡,直到酮癥消失。對(duì)KDTs無(wú)明顯獲益的患者,應(yīng)考慮在使用3個(gè)月后停止;對(duì)KDTs有受益的患者,則應(yīng)考慮在2年后停止;對(duì)于嬰兒痙攣和癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者,可短期應(yīng)用 KDTs,而對(duì)于 Glut1DS、PDHD 及對(duì)KDTs反應(yīng)良好的頑固性癲癇,應(yīng)長(zhǎng)期維持使用[22]。此外,無(wú)癲癇發(fā)作的兒童在停止KDTs之前,應(yīng)常規(guī)行腦電圖檢查以評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。截至目前,停用KDTs的具體而詳盡的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)仍未制定。

3.4 KDTs的補(bǔ)充治療由于KD方案中水果、蔬菜、谷物和含鈣食物的數(shù)量有限,補(bǔ)充治療是必不可少的。在補(bǔ)充治療中,原則上應(yīng)使用無(wú)碳水化合物的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)制品。

因KD食品中維生素D和鈣不足,結(jié)合患者維生素D水平下降的證據(jù),維生素D和鈣應(yīng)按推薦量每日限量提供。

最近有研究還發(fā)現(xiàn),KD的第6個(gè)月和第12個(gè)月后血清硒水平會(huì)下降[35],有研究則表明血清硒水平下降與心肌病有關(guān)[36]。然而,目前還不清楚是否需要在標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)合維生素中添加額外的硒,但定期檢查其水平應(yīng)是非常重要的。

目前還沒有證據(jù)表明任何其他維生素、益生菌或ω-3脂肪酸需與KDTs聯(lián)合使用。雖然外源性酮類補(bǔ)充劑在商場(chǎng)上越來(lái)越普遍,酮酯類藥物也在積極研究中,但目前還沒有證據(jù)表明它們?cè)谥委煱d癇或作為KDTs的補(bǔ)充劑中具有作用。

現(xiàn)有證據(jù)表明口服檸檬酸鹽可降低腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究中表明,使用檸檬酸鹽可使患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)降低3倍[37]。另有研究表明,常規(guī)口服檸檬酸鹽可使腎結(jié)石的發(fā)病率從6.7%降至0.9%,且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。檸檬酸鹽還可能減少酸中毒和骨質(zhì)流失,然而,從理論上講,它會(huì)影響葉酸的吸收,從而增加巨幼細(xì)胞貧血的風(fēng)險(xiǎn)。因此,在定期檢測(cè)葉酸的基礎(chǔ)上,檸檬酸鹽應(yīng)常規(guī)予以補(bǔ)充,必要時(shí)連同葉酸一起補(bǔ)充。

胃腸蠕動(dòng)障礙是KD常見的不良反應(yīng),通過經(jīng)驗(yàn)性補(bǔ)充治療來(lái)緩解這一癥狀的研究尚未展開。通常會(huì)在胃食管反流發(fā)生后使用H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑。而對(duì)于便秘,患兒的父母應(yīng)該了解預(yù)防措施,包括使用高纖維蔬菜、充足的液體,以及在必要時(shí)使用無(wú)碳水化合物瀉藥等。

多年來(lái),肉堿的補(bǔ)充一直存在爭(zhēng)議。長(zhǎng)期使用抗癲癇藥如丙戊酸鈉、營(yíng)養(yǎng)狀況差以及長(zhǎng)期使用KD可導(dǎo)致繼發(fā)性低肉堿血癥,尤其是在年輕患者中常見。低肉堿血癥的癥狀包括疲勞和肌肉無(wú)力,但很少引起肝臟和心臟問題。對(duì)此,大多數(shù)生酮中心建議,肉堿不必常規(guī)補(bǔ)充,只有當(dāng)肉堿水平較低時(shí)或出現(xiàn)癥狀時(shí),才應(yīng)口服補(bǔ)充肉堿。

總之,由于經(jīng)典的KD缺乏礦物質(zhì)和維生素,患者應(yīng)該經(jīng)常檢測(cè)其水平,在發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)缺乏時(shí),酌情使用不含碳水化合物的補(bǔ)充劑。目前認(rèn)為,可以常規(guī)補(bǔ)充的種類有多種維生素、礦物質(zhì)、微量元素、鈣、維生素D、鐵等;還可以根據(jù)個(gè)人情況可選用檸檬酸鉀、硒、鎂、鋅、磷、碳酸氫鹽、肉堿等[38]。

4 KDTs的安全性和面臨的挑戰(zhàn)

在KD治療期間,雖然有兒童死亡的記錄,但目前尚不清楚死亡是否與使用KD飲食有直接關(guān)聯(lián)[39]。Ulamek-Koziol等[27]認(rèn)為,對(duì)于KD飲食,目前仍然處于安全使用的早期階段,KD飲食作為治療難治性癲癇的替代療法的安全性如何,仍需更多的研究探討。這種飲食療法的成功實(shí)現(xiàn)依賴于醫(yī)療團(tuán)隊(duì)、社會(huì)、教育體系和家庭的積極支持。由于KDTs是一種高度限制性飲食療法,最大的挑戰(zhàn)之一是使患者堅(jiān)持至少1～2年。像其他的抗癲癇治療方法一樣,KDTs也無(wú)法避免并發(fā)癥的發(fā)生,應(yīng)通過隨訪、監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)防這些并發(fā)癥。

人們對(duì)KD飲食的熱情隨著抗癲癇藥物不斷被發(fā)現(xiàn)及人們對(duì)KD飲食的偏見而迅速下降,又因KD對(duì)難治性癲癇具有確切療效而重新燃起,這個(gè)過程歸根結(jié)底是由于人們對(duì)KD的認(rèn)識(shí)不足及偏見所致。目前,KD飲食作為治療難治性癲癇患者的方法之一,其療效越來(lái)越得到大眾的認(rèn)可。隨著對(duì)KD飲食研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)KDTs結(jié)合了多種有益機(jī)制為癲癇的治療提供了廣泛的益處,不僅有可能抑制癲癇發(fā)作,還可能改變癲癇病程。KDTs作為耐藥癲癇患者的治療具有許多優(yōu)勢(shì),如對(duì)患兒認(rèn)知和行為無(wú)不良影響且能改善神經(jīng)功能發(fā)育。KD飲食可以迅速啟動(dòng),不受地域限制,且?guī)缀蹩梢钥吹搅⒏鸵娪暗男Ч?/p>

綜上可見,KDTs除了對(duì)某些類型的癲癇患者(如Glut1DS)特別有效,它還是一種廣譜治療,可以安全有效地用于大多數(shù)類型的癲癇患者以及從嬰兒期到成年期的所有年齡段的患者。對(duì)于KDTs可能帶來(lái)的不良反應(yīng),應(yīng)加強(qiáng)隨訪及監(jiān)測(cè),以便提前預(yù)防,如補(bǔ)充維生素D預(yù)防佝僂病。在停用KDTs前,應(yīng)盡量使患者達(dá)到癲癇發(fā)作完全控制(癲癇發(fā)作減少＞90%)且復(fù)查腦電圖完全正常以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)應(yīng)進(jìn)行KD的多中心合作,進(jìn)一步明確KDTs的主要機(jī)制,制定出適合不同年齡段、不同癲癇類型、伴有不同基礎(chǔ)疾病以及停用KDTs的具體而詳盡的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)或指南。