許文濤 景 婧 王仲霞 何婷婷 余思邈 桑秀秀 王睿林

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心中西醫(yī)結合診療與研究中心 (北京, 100039)

原發(fā)性肝癌(PHC)是指原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤，亦是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第五，而死亡率高居第二，是癌癥的第二大死亡因素[1]，尤其是在亞太地區(qū)。近年來，除手術切除、肝移植、射頻消融、介入治療、放療等治療方法外，肝癌治療也進入了新時代，眾多靶向藥物、免疫療法層出不窮。不管患者最終采取何種治療方案，中醫(yī)藥治療作為肝癌綜合治療的重要組成部分，如何進行診療模式的調整、治療原則的改進，如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，是中醫(yī)藥治療肝癌必須面對的問題。在現(xiàn)階段，肝癌的診斷往往是通過現(xiàn)代醫(yī)學檢查明確，其檢查結果可以作為中醫(yī)以表觀癥候學進行診斷的補充完善，這種認知結合恰恰是中醫(yī)診療黑箱模式得以進步的一部分。在堅持中醫(yī)理論體系、理法方藥的前提下，進行認知的結合從而加深對人體生物現(xiàn)象的理解，是有益并值得深入研究的。

1 在靶向藥物治療時代肝癌中醫(yī)藥治療策略

病毒性肝病早已進入抗病毒治療時代，在此背景下，中醫(yī)藥防控病毒性肝炎相關肝癌的策略顯然是需要改變的。隨著對病毒性肝炎治療的進步，抗病毒治療作為病毒性肝炎相關肝癌的基礎治療已經有充分的證據[2，3]，多個臨床指南將抗病毒治療作為防治 HBV/HCV相關性肝癌發(fā)生的重要手段[4～7]，所以中醫(yī)藥防控的重點不是針對病毒本身，抗病毒亦不是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在，這種情況下也需要遵循循證醫(yī)學證據，以抗病毒治療作為中西醫(yī)結合治療HBV、HCV相關性肝癌的治療基礎。

在肝硬化階段，中醫(yī)藥發(fā)揮優(yōu)勢改善癥候，改善患者生活質量，延長患者生存期，改善肝臟環(huán)境[8]，控制肝纖維化[9]，這本身也是進行肝癌的預防。在進入肝癌階段，遵循循證醫(yī)學證據，確定肝癌的治療方案和中醫(yī)藥在治療方案中的原則和目的，既不夸大中醫(yī)藥的作用，又對中醫(yī)藥充滿信心。在保證療效的同時，進一步以保持中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢的臨床療效為基本點，通過現(xiàn)代科技手段闡明中醫(yī)藥抗腫瘤的客觀機制[10]。

1.1 減毒增效 某些肝癌靶向藥物如索拉菲尼副作用較多[11,12]，但有些副作用被認為是與療效正相關的[13,14]。從這個認識來講，當服用靶向藥物的患者進行中醫(yī)藥治療的時候，某些認為與療效正相關的副作用是不是要用中藥治療以減少這種癥候就值得思考。如在中醫(yī)藥理論中，有“痢無止法”的認識，其原因是身患痢疾、出現(xiàn)腹瀉是驅邪外出的一種癥候模式，這時如果止瀉，就會導致邪氣留滯，對于疾病的轉歸是不利的。在肝癌靶向治療的過程中，患者出現(xiàn)腹瀉時，按照中醫(yī)理論醫(yī)生可以靈活判斷，按照“脈滑者，當有所去”(《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證并治》)、“此脾家實，腐穢當去故也” (《傷寒論》太陰病篇)的理論，結合患者其他臨床表現(xiàn)，對整體狀態(tài)進行辨識，可以將腹瀉分為當止或不當止兩種，而不是一味止瀉。

1.2 改善生存質量 中醫(yī)通過整體觀念和辨證論治，給予患者個體化的治療方案。隨著腫瘤的進展及并發(fā)癥的出現(xiàn)，肝癌患者的生活質量逐漸下降，目前西醫(yī)的對癥治療確實能緩解部分不適癥狀，但不同不適癥狀的對癥處理往往不能兼顧，如西醫(yī)癌痛治療有胃腸道副作用，此外還可能出現(xiàn)精神癥狀、口干、尿潴留、肌肉痙攣、生理依賴等問題[15]，且對于某些尚不能明確原因的癥候表述，有時也找不到合適的藥物治療。而中醫(yī)學對肝癌癥候的認識并不限于肝癌這個病因，基于“同病異治”、“異病同治”的思想，出現(xiàn)癥候辨證時醫(yī)生完全不受肝癌診斷的限制，可以從辨證體系中順利找到方法，從而有效改善患者的生活質量。

同時，中醫(yī)對肝癌患者的治療不僅僅限于藥物治療，對于患者日常的作息、運動方法、食物搭配也有詳盡而有效的體系，被廣大患者接受[16]。

2 肝癌手術治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療的策略

對于不同的肝癌，不是機械地對某種治療方法采取一種或幾種中醫(yī)治療方案，而是要認識到雖然西醫(yī)對于腫瘤有不同的手術治療方法，但不同的手術可以出現(xiàn)類似的臨床表觀癥候，同一手術患者也可以出現(xiàn)不同類型的中醫(yī)證候，辨證可以是相同或完全不同的治療原則，也體現(xiàn)了中醫(yī)治療的個體化。

2.1 中藥聯(lián)合切除術 肝癌切除術是較早應用于肝癌治療的手術方法，中藥在聯(lián)合切除術治療肝癌方面積累了豐富的經驗。鐘崇[17]根據《金匱要略》中健脾化瘀法治療肝癌的理論根源，將肝癌患者隨機分為手術并健脾化瘀法中藥治療組及單純手術治療組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者術后1周肝功能恢復情況，平均住院時間、無瘤生存率和5年生存率均優(yōu)于單純手術治療患者，認為手術聯(lián)合健脾化瘀法中藥治療安全性好，可降低肝癌術后復發(fā)轉移率，提高患者的無瘤生存率和長期生存率。

2.2 中藥聯(lián)合 TACE術 顧露等[18]通過檢索相關系統(tǒng)評價文獻進行再評價后發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合TACE治療PHC可提高瘤體客觀療效，延長患者生存時間，提高生存質量，減少術后不良反應，并且臨床療效優(yōu)于單純TACE 治療。

2.3 中藥聯(lián)合射頻消融術 王廣海[19]認為，PHC病機主要是臟腑功能失調，正氣虧虛，邪毒侵犯，治療應以扶正祛邪為主。蓮芪煎劑(人參、白術、黃芪、浙貝母、當歸、薏苡仁、水蛭、半枝蓮、敗醬草、女貞子、三棱、莪術、甘草) 活血化瘀，散結解毒，有扶正之效，可有效增強患者免疫功能，抑制腫瘤轉移復發(fā)。聯(lián)合射頻消融術治療肝癌能最大限度消除腫瘤細胞，增強患者免疫力，提高生存質量，延長生存時間。

2.4 中藥聯(lián)合放療 安鵬等[20]在中醫(yī)“君臣佐使”理論體系的基礎上，將 HepG2 細胞分為5組，檢測各組細胞克隆形成數及克隆形成率，分別檢測其凋亡率，并且逐一分析各因子的 mRNA水平，從而分析采用放療與中藥“君-佐”相伍治療對于癌細胞放療增敏效果的影響。結果顯示，放療與中藥“君-佐”相伍可有效降低細胞干性，提高細胞凋亡率，并且通過調節(jié)HIF-1α、CA19-9、VEGF的表達提高放療增敏的效果。

3 肝癌姑息治療模式與中醫(yī)藥肝癌診療策略

WHO對姑息治療的定義是對那些對治愈性治療不反應的患者完全的主動的治療和護理，控制疼痛及患者有關癥狀，并對心理、社會和精神問題予以重視，其目的是為患者和家屬贏得最好的生活質量。WHO對于姑息治療特別強調癥狀控制、患者支持、提升生活質量等多方面的內涵。對于進行射頻消融、介入治療、放療以及靶向、免疫治療的患者，根據其病情按照中醫(yī)辨證論治，可以減少并發(fā)癥、改善疼痛、減少藥物毒副作用，也正是中醫(yī)藥在姑息治療模式中的優(yōu)勢所在。張貴松等[21]應用北斗醒胃方(炒麥芽20 g、陳皮、半夏、麥冬、山楂、烏梅、木瓜各15 g) 輔助 TACE 術治療 PHC，發(fā)現(xiàn)能顯著提高患者術后免疫功能，降低并發(fā)癥發(fā)生率，原因在于此方中藥物可補益脾胃、增強體質，從而減輕化療藥物的熱毒之邪，提高機體免疫功能。林元佳等[22]將PHC患者隨機分為治療組和對照組，對照組患者應用射頻消融術治療，治療組患者在對照組治療基礎上予癌痛消顆粒(白花蛇舌草、半枝蓮、三棱、烏藥、延胡索、香附) 口服。結果顯示，治療組在疼痛減輕程度上優(yōu)于對照組，肝功能指標較對照組降低明顯，說明中藥聯(lián)合射頻消融術可改善中晚期PHC 患者的生存質量。游雪梅等[23]通過計算機檢索各大文獻數據庫，納入相關中藥配合放療治療中晚期 PHC患者的隨機對照試驗和隊列研究，通過分析后發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合放療可有效提高放療的近期療效，延長患者生命周期，并且減少放療的毒副作用。

4 中醫(yī)藥扶正祛邪理念與肝癌免疫認知相結合的模式

腫瘤的發(fā)生與人體免疫系統(tǒng)密切相關，肝癌的發(fā)生也是如此。肝癌治療方法中免疫療法也越來越多的呈現(xiàn)出來，根據不同的作用機制研發(fā)出越來越多的相關藥物，呈現(xiàn)百花齊放的狀態(tài)，被稱為腫瘤治療的免疫時代。中醫(yī)藥如何與其更好地結合，更有效地發(fā)揮優(yōu)勢，是必須深入思考的問題。

中藥如何調整免疫系統(tǒng)已有相當多的研究。李金玉等[24]從固有免疫系統(tǒng)(包括巨噬細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞)、獲得性免疫系統(tǒng)(包括CD4+/CD8+T淋巴細胞和Th17/調節(jié)性T淋巴細胞)以及腫瘤相關分子3個方面綜述了中藥抗腫瘤免疫調節(jié)機制研究進展。中藥可通過調節(jié)機體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤活性,為腫瘤免疫治療提供了新思路和新方法。程權等[25]認為中藥調節(jié)相關細胞因子、機體固有免疫系統(tǒng)、淋巴細胞及紅細胞免疫等的免疫機制可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機制。楊敏等[26]研究表明中藥對免疫系統(tǒng)的調節(jié)作用，有促進和抑制兩種表現(xiàn)形式。促進方面主要有促進免疫器官發(fā)育及功能發(fā)揮等，抑制方面主要有抑制炎性反應、抑制超敏反應、抑制排異反應等。

從免疫療法治療肝癌的應用中我們發(fā)現(xiàn)，當機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常時，腫瘤免疫治療可以起到十分顯著的效果[27～29]。目前現(xiàn)代醫(yī)學對免疫系統(tǒng)機制的研究能夠具體到分子、基因水平，由于中藥有效成分復雜、作用靶點多等原因，中藥在分子水平上對免疫系統(tǒng)的影響的研究還較匱乏。從眾多的中藥中篩選可能具有明確靶點的有效成分，目前可能不是中醫(yī)臨床醫(yī)生的主要思路，同時在臨床實踐中也很難實現(xiàn)，不排除中藥提取物的精確抗腫瘤作用，但這樣的中藥如果不是在中醫(yī)理論治療下應用，也很難說是中醫(yī)治療腫瘤的特色和優(yōu)勢。事實上，近年來逐漸受重視的腫瘤微環(huán)境與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系[30]，腸道菌群、代謝組學的研究等等更符合中醫(yī)整體觀與辨證模式[31]，中醫(yī)方劑的作用更多可能是通過上述模式實現(xiàn)的。

中醫(yī)診治肝癌仍是從表觀癥候出發(fā)，對四診收集的資料進行高度概括，選取針對性強的方藥，通過整體的調節(jié)，改善患者的具體癥候。隨著患者癥候的改善、生活質量的提高，微環(huán)境、腸道菌群等得到改善，患者的免疫狀態(tài)也會達到一個更好的水平。

5 基于抗腫瘤藥理作用的中藥選用問題

尋找有明確靶點并有效的中藥成分的研究方法是腫瘤藥物研發(fā)的重要途徑，正如青蒿素的研發(fā)，大量的單藥及單體在研究中被證實對肝癌干細胞有抑制作用[32]。以中醫(yī)藥的某個認知為出發(fā)點，可能縮小研究范圍和投入，成功的幾率也會增大。在基于中醫(yī)理法方藥理論進行肝癌中醫(yī)診療的基礎上，結合現(xiàn)代研究所發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤中藥的實驗結果及其相關機制，在藥物選擇上作為一個選用的證據，是中西醫(yī)結合抗腫瘤的一個常見模式。我們常常看到一些被認為有抗腫瘤作用的中藥在治療腫瘤的方劑中出現(xiàn)，在一個復雜的方劑中，單個成分的藥理是否還能呈現(xiàn)與單藥時相同的效果目前尚不明確。中藥從發(fā)現(xiàn)開始，往往以整體成分作用人體的整體效果從而呈現(xiàn)其藥性。中藥最突出的特色和優(yōu)勢在于從觀察單味藥物進入人體后的反應，進行細致入微的歸納總結，逐漸積累到兩味藥物、多味藥物，并不斷地進行經驗總結，從而實現(xiàn)對方劑進入人體反應的客觀現(xiàn)象進行總結。中藥對人體本身產生的效用是客觀存在的，中藥進入人體改善了患者的癥候的結果是客觀存在的。對于藥物具體如何吸收、代謝，藥理成分，作用靶點，是近代才開始研究的，但不影響藥物反應和治療效用的客觀事實。

總之，在現(xiàn)代腫瘤治療時代背景下，中醫(yī)藥抗腫瘤的應用要在評估現(xiàn)代醫(yī)學治療肝癌的各種方法適宜的情況下，堅持以中醫(yī)藥整體、動態(tài)的治療特色為核心，以減毒增效、改善生活質量為原則，以中醫(yī)藥作用于肝癌患者的藥物反應和治療效果作為評判手段。在此前提下再融合中藥現(xiàn)代藥理研究的內容，從而保證中藥方劑的系統(tǒng)性、客觀性，各取所長，盡可能延長肝癌患者生存期，充分體現(xiàn)中西醫(yī)結合治療肝癌的優(yōu)勢。