郭若聞 楊 森 曹 林 張 鑫 周振華 孫學華 高月求 李 曼△

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院臨床免疫研究所，上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 (上海, 201210) 2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科 3.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院檢驗科

據2018年國際癌癥研究中心報道，肝癌死亡病例數(shù)位列第四(78.2萬人死亡，占比8.2%)，其中男性患者更為多見，發(fā)病率是女性患者的2倍以上。在男性癌癥患者中，肝癌的死亡率最高(10.2%)。按照地域統(tǒng)計，發(fā)病率最高的是東亞。中國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%。原發(fā)性肝癌臨床診治困難且療效有限，常常根據患者具體病情階段選擇不同或者綜合治療方法，中西醫(yī)結合治療是目前臨床常見的診治模式，本文就原發(fā)性肝癌的中西醫(yī)結合治療進展情況做一綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對原發(fā)性肝癌的認識

1.1 發(fā)病機制 肝癌的病因有很多種，常見的如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等，但目前肝癌的確切發(fā)病原因仍不明確。病毒性肝炎可能通過把自身的基因組整合到宿主的DNA中，或由于機體本身受損的DNA不匹配修復缺陷[1]而發(fā)展為肝癌。脂肪性肝炎則可能是由于脂質代謝的失調導致肝內CD4+淋巴細胞的選擇性損失，或慢性炎癥誘導的抑制細胞毒性CD8+T淋巴細胞活化[2]，加速了肝癌的發(fā)生。肝癌的發(fā)病機制包括人體細胞原癌基因的激活、抑癌基因的抑制以及表觀遺傳學的改變。

1.1.1 原癌基因c-myc，Pokemon激活 c-myc是細胞增殖的重要調節(jié)因子[3],其過度表達通常意味著癌癥中的高度惡性腫瘤；原癌基因Pokemon作為一種近來發(fā)現(xiàn)的癌基因，在肝癌血清中的表達明顯升高[4]。與ZBTB7A基因編碼并且屬于POK(POZ / BTB和Krppel)蛋白質家族的短轉錄物-1的誘導物結合的促癌基因因子增強了肝細胞癌中細胞增殖過程[5]。

1.1.2 抑癌基因NOR1，microRNA-26a抑制 最新的證據表明，硝基還原酶基因NOR1是一種新的腫瘤抑制基因，其在人肝癌組織中過度表達，且與患者較差的臨床預后結果呈正相關[6]。越來越多的研究證實，microRNA-26a(miR-26a)被認為是肝細胞癌中的腫瘤抑制因子， 肝細胞癌組織中miR-26a和長非編碼RNA(lncRNA)母系表達基因3的表達水平下調，其表達水平與肝細胞癌患者的腫瘤大小和TNM臨床分期呈負相關，體外實驗證實miR-26a的過表達可降低肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力[7]。

1.1.3 表觀遺傳學改變 DNA甲基化和組蛋白H3-K9修飾在靶基因失調的腫瘤形成過程中發(fā)揮重要作用。有研究表明H3-K9甲基化促成了polycomb組蛋白的染色體定位[8]。原發(fā)性肝癌患者血清DNA的DNA甲基化分析揭示了肝細胞癌與DNA甲基化之間潛在的關聯(lián)[9]。有人指出異染色質(對于染色體組織和遺傳至關重要)的穩(wěn)定性需要組蛋白H3-K9甲基化的調節(jié)因子，這表明調控組蛋白H3-K9甲基化對癌癥相關基因表達是至關重要的，與肝細胞癌的發(fā)展進程有關[10]。

1.2 診斷 肝癌的診斷在明確臨床癥狀的基礎上，以腫瘤標志物和影像學檢查作為輔助檢查，以肝臟穿刺病理檢查作為確診肝癌的金標準。腫瘤標志物有甲胎蛋白(AFP)、α-L-巖藻糖苷酶等。常規(guī)用于診斷肝臟局部病灶病變的影像學方法包括超聲診斷、放射診斷、磁共振成像、內鏡檢查和放射性核素顯像。除上述方法外，針對疑似肝癌尤其是AFP呈陰性的患者，在超聲引導下的經皮肝穿刺空芯針活檢，或細針穿刺進行組織學或細胞學檢查也成了診斷的有效手段[11]。

1.3 病理分型 肝癌一般分為原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌以及其他肝癌，臨床上以原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌常見。原發(fā)性肝癌按來源可分為肝細胞癌和膽管細胞癌，其中肝細胞癌占70%～85%。以肝細胞癌為例，可分為彌漫型、塊狀型、結節(jié)型、小癌型。轉移性肝癌一般通過血液轉移、淋巴轉移、直接浸潤、癌栓性轉移的方式進行轉移。肝臟其他惡性腫瘤包括肝母細胞瘤、血管肉瘤、未分化(胚胎性)肉瘤、上皮狀血管內皮瘤、鱗癌、表皮黏液癌等。

1.4 肝癌的西醫(yī)治療 肝癌治療較為徹底的方法就是進行手術，并且原發(fā)性肝癌的患者往往會被建議進行肝臟移植，但由于費用、配型、以及對于患者身體情況的要求，肝臟移植成功實施難度較大。因此臨床上還有肝臟局部切除或者局部消融、動脈介入、靶向藥物等方法。

1.4.1 細胞靶向治療 ①小分子Raf抑制劑：索拉非尼是一種多種酪氨酸激酶抑制劑，是FDA批準的唯一的一種對未切除的肝細胞癌患者進行治療的系統(tǒng)藥物[12]。②基因制劑：在臨床試驗中，腺病毒一定程度上改善了肝細胞癌患者的總生存率和復發(fā)生存率，并且降低了癌癥特異性死亡率[13]。③程序性死亡受體1(PD-1)：納武單抗PD-1治療晚期肝細胞癌的疾病控制率為81.8%，客觀反應率為63.6%(實體瘤修正療效評價標準)，其在肝細胞癌患者中取得可接受的結果，并且可以作為一種可供選擇的治療方法，特別是對無法從常規(guī)治療中獲益的患者[14]。

1.4.2 肝臟切除及肝移植 由于外科切除術的適應癥較為苛刻，并不能滿足所有患者的需求，且要求最大限度地完整切除腫瘤，使切緣無殘留，如果切除過少，肝癌細胞可能依然存留導致復發(fā)[15]。肝移植在供體肝的來源、費用及移植后5年存活率上依舊存在問題。

1.4.3 局部消融及動脈介入 局部消融及動脈介入均屬于微創(chuàng)手術，因其可以直接給藥于患處，藥物溶度高，見效快[16]，是目前臨床上治療中晚期肝細胞癌的首選方法[17]。Smolock等[18]比較了動脈化療栓塞術(TACE)治療與聯(lián)合TACE和微波消融治療，發(fā)現(xiàn)TACE和微波消融聯(lián)合治療改善了局部控制，治療效果優(yōu)于單種治療手段。但由于消融會導致局部區(qū)域出現(xiàn)組織充血，引起炎癥反應，容易模糊腫瘤浸潤范圍。介入治療需要反復進行，容易引起介入血管閉塞或形成側支循環(huán)[18]。

1.4.4 放療與化療 Choi等[19]認為，放療是肝細胞癌治療的可靠和有效方法，取決于疾病的程度和患者特征。通過良好的局部控制，降級，從不可切除狀態(tài)轉換為可切除狀態(tài)，以及用于血管侵入或多次肝內轉移治療不可切除的肝細胞癌，可以改善治療效果。

肝細胞癌的手術以及西醫(yī)介入微創(chuàng)治療具有明顯的臨床療效。但除肝臟切除及肝移植外，其余方法均不能有效控制腫瘤擴散，患者長期生存率和復發(fā)率依然是急需攻克的難點。中醫(yī)通過整體治療，辨證論治，填補了這一空缺。

2 中醫(yī)對肝癌的認識

2.1 中醫(yī)古籍經典中的肝癌病論述 我國醫(yī)學古籍中沒有明確的“肝癌”病名，但“肝積” “肥氣” “積氣” “積聚” “臌脹” “黃疸” “癥癖” “癖黃” “痞氣”等不同疾病的臨床表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學中的肝癌極為相似。如《難經·五十六難·論五臟積病》載：“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足” “脾之積，名曰痞氣，在胃脘，覆大如盤，久不愈。令人四肢不收，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚”。對腹部腫塊及并發(fā)的黃疸進行了詳細的記載[20]?！吨T病源候論·積聚病諸候·積聚候》：“脾之積，名曰痞氣，在胃脘覆大如盤，久不愈，令人四肢不收，發(fā)黃疸，飲食不為肌膚。……診得脾積，脈浮大而長，饑則減，飽則見腸，起與谷爭，累累如桃李，起見于外，腹?jié)M嘔泄，腸鳴，四肢重，足脛腫厥，不能臥，是主肌肉損，……，色黃也”[21]。描述了肝硬化失代償期及肝癌晚期，患者腹水黃疸及嚴重消瘦等臨床癥狀。宋代《圣濟總錄》云：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其狀如杯盤牢結，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”。這些論述對肝癌不易早期診斷、臨床進展迅速、晚期的惡病質、預后較差等都作了較為細致的觀察。在治療上強調辨證與辨病相結合，靈活用藥，以達到最好的治療效果。

2.2 中醫(yī)病因病機 肝癌在中醫(yī)里并沒有完全相對應的疾病名稱，但古籍中記載的“脅痛” “肝積” “疤積” “臌脹” “黃疸”等在臨床現(xiàn)象及病因病機上與其十分相似。早期氣滯、血瘀、濕熱等邪實相互搏結，日久成積。肝積即成，邪毒內蘊，耗氣傷陰，導致氣血虧虛，陰陽兩虛，虛實夾雜、標本互見，成為本虛標實之證。常見病因病機有以下3種：①外邪侵襲：外邪入里，日久生積。巢氏《諸病源候論》認為“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于腑臟之氣所為也”。邪留難去，夾雜瘀毒，而成癥瘕。積聚可形成腫塊。②肝氣郁結：肝主疏泄，喜條達而惡抑郁。肝郁則氣行不暢，木克脾土，肝病日久傷及脾胃，運化失司而痰濁內生，氣滯、血瘀、濕熱相互搏結[22]。③正氣虧虛：《內經》“正氣存內，邪不可干” ，“邪之所湊，其氣必虛”。肝癌病程中常見有形銷骨立、倦怠乏力、少氣懶言等臨床表現(xiàn)，皆為正氣不足的表現(xiàn)。

2.3 中醫(yī)對肝癌的辨證論治 根據肝癌本虛標實，虛實夾雜的特點。臨床以扶正祛邪，標本兼治，恢復肝主疏泄之功能為治療原則，使氣血運行流暢，濕熱瘀毒之邪外排，從而減輕和緩解病情。

中醫(yī)通過望聞問切，四診合參，根據臨床癥狀及病程發(fā)展的不同，歸納為4個證型，[23]①肝氣郁結證：以疏肝健脾，活血化瘀為主要治法，其代表用方為柴胡疏肝散。②氣滯血瘀證：以行氣活血，化瘀消積為主要治法，其代表用方為復元活血湯。③濕熱聚毒證：以清熱利膽，瀉火解毒為主要治法，其代表用方為茵陳蒿湯。④肝陰虧虛證：以養(yǎng)血柔肝，涼血解毒為主要治法，其代表用方為一貫煎。

3 中西醫(yī)結合治療肝癌的臨床療效

由于單純的西醫(yī)治療或中醫(yī)治療都很難有效控制腫瘤的發(fā)展，因此聯(lián)合治療成為了更有效的方案。中醫(yī)通過扶正祛邪、增效減毒，在不同程度上加強手術和現(xiàn)代醫(yī)學局部治療的療效，提高遠期效果。對不符合手術適應癥或對現(xiàn)代醫(yī)學治療不耐受導致長期帶瘤生存的患者，中醫(yī)治療可減緩病情的發(fā)展、延長生存時間。對于終末期患者，在現(xiàn)代醫(yī)學無明確有效的治療方案時，中醫(yī)治療可改善患者的臨床癥狀、提高生活質量。

3.1 中西醫(yī)結合治療可延緩腫瘤瘤體增大或縮小瘤體體積

3.1.1 以疏肝健脾為主治療肝氣郁結肝細胞癌患者的臨床療效 喬喜婷等[24]針對肝細胞癌患者實施TACE后，治療組40例服用小柴胡湯，對照組38例普通對癥治療，持續(xù)6周后，治療組臨床中醫(yī)證候、總緩解率、血清AFP下降水平等均優(yōu)于對照組。王磊等[25]用補腎健脾方配合核苷類藥物來治療HBeAg 陽性原發(fā)性肝癌伴肝硬化，12周后中藥組患者實體瘤穩(wěn)定率高于對照組；KPS 評分及臨床中醫(yī)證候均明顯好轉。

3.1.2 以行氣活血為主治療肝細胞癌的臨床療效 儲真真等[26]將55例TACE術后的患者隨機分為兩組，以欖香烯灌注或栓塞治療并口服蓮龍消積方治療其中25例患者，另30例對照組患者進行常規(guī)對癥支持治療，治療30 d后，CT檢測治療組實體瘤療效優(yōu)于對照組，治療組KPS改善程度及改善率、中醫(yī)證候改善程度及改善率均顯著優(yōu)于對照組。吳眉等[27]用消瘤散聯(lián)合TACE治療肝細胞癌患者，持續(xù)1個月后，治療組肝功能、AFP、總體不良反應均優(yōu)于對照組，證明其可提高近期療效，提高患者生存質量，減少不良反應。

3.1.3 以清熱利膽為主治療肝細胞癌的臨床療效 張華[28]選擇63例接受三維適形放療肝細胞癌患者，隨機分為治療組32 例和對照組31 例，對照組予以對癥支持治療，治療組在其基礎上同時服用中藥3個月，療程結束后進行比較，治療組的腫瘤客觀療效明顯優(yōu)于對照組，白細胞降低率和不良反應情況也好于對照組。谷莉莉等[29]觀察扶正解毒消積方治療肝細胞癌患者的臨床療效，將68例患者等分為治療組和對照組，對照組予以常規(guī)對癥支持治療，治療組在此基礎上同時服用扶正解毒消積方，連續(xù)治療1年后，發(fā)現(xiàn)治療組實體瘤緩解率和穩(wěn)定率均明顯高于對照組，且治療組患者血清白蛋白水平較治療前明顯升高。

3.1.4 以養(yǎng)血柔肝為主治療肝細胞癌的臨床療效 孟凡謀[30]選取確診為肝細胞癌患者66例，其中33例繼續(xù)常規(guī)治療，另外33例在常規(guī)治療的基礎上持續(xù)服用復方紅豆杉膠囊，1個月后治療有效率、腫瘤縮小面積和生活質量評分，聯(lián)合用藥組都有明顯優(yōu)勢。徐森華等[31]將114例肝細胞癌患者隨機等分為兩組，對照組采用TACE治療，治療組為TACE聯(lián)合加味柴芍六君子湯，連續(xù)治療3 ～ 6個月后，通過CT進行腫瘤mRECIST療效評價標準評估，治療組明顯優(yōu)于對照組；治療組患者生存質量、中醫(yī)證候、不良反應評估均優(yōu)于對照組。

3.2 中西醫(yī)結合治療可延長肝癌患者生存時間、降低復發(fā)率

3.2.1 以疏肝健脾為主治療肝細胞癌的臨床療效 蔣滿紅等[32]將76例肝細胞癌患者隨機等分為兩組，對照組進行常規(guī)化療，實驗組在對照組基礎上持續(xù)服用逍遙散合四君子湯，治療8～12周，隨訪5年。發(fā)現(xiàn)實驗組2年及≥3年的生存率治療組顯著高于對照組，實驗組治療后的肝功能、臨床療效、生活質量等均優(yōu)于對照組。程瑞文等[33]報道，對照組40例患者單純施以TACE，治療組40例患者施以柴胡硫肝散序貫治療，療程60 d，隨訪1年，治療組1年生存率明顯高于對照組，治療結束后治療組的肝功能、血清AFP、中醫(yī)癥候積分均優(yōu)于對照組，說明TACE術后序貫柴胡疏肝散可明顯提高患者遠期療效。

3.2.2 以行氣活血為主治療肝細胞癌的臨床療效 吳潔等[34]在化療中晚期肝癌的基礎上聯(lián)合大黃蟄蟲丸，治療56 d后，持續(xù)隨訪2年。治療組患者0.5～2.0年生存率皆明顯優(yōu)于29例單純化療的患者，同時治療組的不良反應發(fā)生率低于對照組。有研究通過對過去22 年的回顧性隊列研究，證實術后小肝癌患者在長期口服中藥復方制劑軟堅護肝片后，生存時間及轉移復發(fā)率均有改善。

3.2.3 以清熱利膽為主治療肝細胞癌的臨床療效 盛慶壽等[35]給60例濕熱聚毒證肝細胞癌患者實行射波刀治療后，30例對照組患者繼續(xù)進行對癥治療，30例聯(lián)合治療組患者在對癥治療的基礎上聯(lián)合服用蒿梔清肝丸，持續(xù)治療6個月，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者死亡率明顯低于對照組，在中醫(yī)證候積分、客觀療效、生活質量、等方面也優(yōu)于對照組，說明蒿梔清肝丸聯(lián)合射波刀可延長患者壽命, 提高患者生活質量。榮震等[36]針對華蟾素注射液聯(lián)合TACE化療治療原發(fā)性肝癌的文獻進行了Meta分析，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的患者相較單純TACE治療，1年和2年生存率均明顯提高，血清AFP下降率和不良反應發(fā)生率也明顯優(yōu)于單純TACE治療。

3.2.4 以養(yǎng)血柔肝為主治療肝細胞癌的臨床療效 楊云柯等[37]針對100例肝細胞癌患者在用西醫(yī)對癥治療的情況下，隨機抽取50例患者在此基礎上服用一貫煎，以0、1、3、5、6個月作為時間節(jié)點進行生存分析，結果發(fā)現(xiàn)服用一貫煎的患者生存率明顯高于對照組。

目前肝細胞癌的治療仍以手術為主，而對于不符合手術要求的患者，可以進行微創(chuàng)、靶向治療以及放化療。但由于適應癥、費用、并發(fā)癥等問題，尤其是終末期患者往往沒有有效手段進行治療，因此選擇中醫(yī)藥治療的肝細胞癌患者越來越多，中西醫(yī)結合治療成為了目前治療肝細胞癌的主流方法。但由于肝癌癥狀復雜，臨床辨證與用藥并沒有統(tǒng)一，各醫(yī)家治法不同。因此，臨床上仍需要深入研究，使中醫(yī)藥治療肝癌更具有標準化，更能突出中醫(yī)藥特色，以減輕西醫(yī)治療的并發(fā)癥，改善患者的生活質量，延長患者生存時間。