蘇紅，李世洋

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院 眼科，河南 洛陽 471031）

角膜潰瘍?nèi)舻貌坏郊皶r控制，將導(dǎo)致角膜穿孔、前房消失、眼內(nèi)容物脫出，極易發(fā)生眼內(nèi)感染，導(dǎo)致全眼球萎縮而失明。角膜潰瘍的基本病理過程是角膜基質(zhì)層的膠原降解［1］，本文報道角膜潰瘍病灶清除聯(lián)合新鮮異體角膜基質(zhì)透鏡移植術(shù)治療角膜潰瘍，取得了較好效果，現(xiàn)將本院2015年10月至2018年6月16 例治療結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

角膜潰瘍患者16 例（16 眼），男9 例，女7 例，病程10 d 至3 個月不等，病灶范圍均≤5 mm，術(shù)前行裂隙燈及角膜光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography,OCT）檢查，明確病變未侵及角膜后彈力層，未發(fā)生角膜穿孔。其中2 例有明確外傷史，但未檢測到微生物感染，9 例結(jié)合典型癥狀、共聚焦顯微鏡及角膜刮片、培養(yǎng)等微生物學(xué)檢查，可基本明確5 例由細菌感染引起，1 例病毒感染引起，2 例真菌感染引起，1 例真菌合并細菌感染，其余5 例病因不明確。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 術(shù)前準備 一般情況下，有明確外傷史者，盡早行手術(shù)治療。對于可明確病原微生物者，對癥予全身及局部充分抗感染治療；對于病因不明者，予局部點眼藥抗感染治療，待局部病情相對穩(wěn)定，如充血減輕、前房炎性反應(yīng)減輕時行手術(shù)治療；若藥物治療下，病情仍進展較快，需盡快手術(shù)治療以防角膜穿孔。

1.2.2 角膜基質(zhì)透鏡制備 本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。角膜基質(zhì)透鏡取自乙肝病毒表面抗原、人類免疫缺陷病毒抗體、丙肝病毒抗體及梅毒螺旋體抗體檢查均為陰性的角膜屈光手術(shù)者。按照常規(guī)全飛秒激光手術(shù)方式進行角膜屈光手術(shù)［2］，取出角膜基質(zhì)透鏡后，將其置于含生理鹽水的角膜接觸鏡盒中備用。

1.2.3 角膜病灶清除 根據(jù)患者對手術(shù)的耐受程度不同，在局部神經(jīng)阻滯麻醉或全身麻醉下進行手術(shù)。高倍顯微鏡下，用手術(shù)刀仔細剝除角膜潰瘍組織以及其周圍0.5 mm 正常組織，根據(jù)潰瘍深度進行剝離，在盡量減少損傷并保留內(nèi)彈力層的前提下，逐漸加深切口，至角膜創(chuàng)面盡可能透明，并盡量使角膜植床底部光滑、均勻一致。

1.2.4 異體角膜基質(zhì)透鏡移植 取新鮮的角膜基質(zhì)透鏡（植片）數(shù)個，保存時間＞30 min，根據(jù)植床深度選擇所需植片的厚度及數(shù)量，并根據(jù)植床的大小、形狀修整角膜基質(zhì)透鏡植片，使其與植床吻合。用10-0 尼龍線對位縫合固定植片，調(diào)整縫線張力及方向，使植片與植床緊密貼合。最后隱藏線頭，放置角膜接觸鏡，繃帶加壓包扎。因術(shù)中常需使用2 片以上角膜基質(zhì)透鏡，故須嚴格控制角膜縫合的張力，以保證植片之間及植片與植床良好貼合。

1.3 術(shù)后處理

每日換藥，行裂隙燈顯微鏡檢查，觀察角膜上皮在植片的愈合情況，植片水腫、存活情況，前房深度及炎性反應(yīng)，潰瘍是否進展，是否有排斥反應(yīng)等。

根據(jù)病因及術(shù)后恢復(fù)情況，決定術(shù)后抗感染藥物使用情況。術(shù)后常規(guī)給予0.3%左氧氟沙星滴眼液4 次/d，重組牛堿性成纖維細胞生長因子眼液4 次/d，左氧氟沙星眼膏1 次/晚。除真菌性角膜潰瘍患者外，術(shù)后均予糖皮質(zhì)激素治療：0.1%氟米龍滴眼液4 次/d，并口服醋酸潑尼松片30 mg/d 以減少可能出現(xiàn)的排異反應(yīng)，之后根據(jù)病情逐漸減量，醋酸潑尼松片一般2 周停用。對于感染性角膜潰瘍，除上述常規(guī)使用的藥物外，術(shù)后需加用相應(yīng)抗感染眼藥，若炎性反應(yīng)較重，則需全身使用相應(yīng)抗感染藥物。對于真菌性角膜潰瘍者，根據(jù)術(shù)后情況及復(fù)查的角膜激光共焦顯微鏡結(jié)果，決定抗真菌藥物使用的頻次、數(shù)量及時間。

根據(jù)角膜上皮愈合、角膜植片存活及透明度恢復(fù)情況，決定角膜縫線拆除時間。若發(fā)現(xiàn)縫線松動、縫線周圍新生血管生長或有角膜基質(zhì)層外長時，則提前拆線，而對于術(shù)后早期縫線松動，則拆除后重縫，若愈合情況良好，可適當縮短拆線時間，以減小散光并減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。

2 結(jié)果

所有手術(shù)均順利完成，未出現(xiàn)角膜穿孔、眼內(nèi)出血等術(shù)中并發(fā)癥。2 例外傷、1 例病毒、4 例細菌及4 例不明病因所致角膜潰瘍者，角膜上皮愈合速度較快，術(shù)后1～3 d 角膜植片邊緣開始上皮化，約3～7 d 角膜上皮完全覆蓋植片。其余1 例細菌性角膜潰瘍、1 例真菌并細菌及1 例病因不明者，術(shù)后第3 天起加用口服抗生素后，于術(shù)后第6～8 天植片開始上皮化，術(shù)后10～15 d 角膜上皮完全覆蓋植片。真菌性角膜潰瘍者術(shù)后植片上皮化時間較長，其中1 例于術(shù)后6 周開始植片上皮化，至術(shù)后10 周角膜植片完全上皮化。上述15 例角膜潰瘍在角膜植片上皮化完成后，角膜水腫逐漸消退，植片存活良好，前房穩(wěn)定，炎性反應(yīng)輕。

另1 例真菌性角膜潰瘍術(shù)后第2 天發(fā)現(xiàn)植片水腫加重，炎性反應(yīng)重，行角膜激光共焦顯微鏡檢查未發(fā)現(xiàn)明顯菌絲，除術(shù)后常規(guī)眼藥外，將局部抗真菌藥物加量：那他霉素滴眼液、特比萘芬滴眼液及伏立康唑滴眼液頻繁點眼（1 次/1 h～1 次/2 h），炎性反應(yīng)有減輕，但術(shù)后3 周植片邊緣出現(xiàn)溶解，進行性加重，遂給予再次植床清創(chuàng)，并更換新的角膜基質(zhì)透鏡植片，此次術(shù)后加用口服伏立康唑分散片400 mg，1 次/d，繼續(xù)上述抗真菌眼藥頻繁點眼（1 次/h），角膜水腫呈減輕趨勢，術(shù)后4 周角膜植片開始上皮化，停止口服伏立康唑，并將抗真菌眼藥減量至1 次/2 h，術(shù)后8 周植片完全上皮化，抗真菌眼藥減量至6 次/d，12 周時植片邊緣出現(xiàn)輕度血管化，加用0.1%氟米龍滴眼液4 次/d+0.1 他克莫司滴眼液2 次/d，術(shù)后16 周后血管消退，角膜植片水腫于術(shù)后24 周基本消退。

16 例患者角膜植片水腫消退后繼續(xù)隨訪6 個月，發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍無復(fù)發(fā)，角膜透明度明顯改善。10 例患者術(shù)后裸眼視力明顯提高，4 例術(shù)后裸眼視力無提高，但矯正視力提高，2 例術(shù)前術(shù)后視力無明顯改善。

3 討論

角膜潰瘍病因較多，大體分為感染性角膜潰瘍和非感染性角膜潰瘍，雖然部分患者可通過典型的病史、癥狀和／或病原體檢查明確致病原因，但多數(shù)來診的患者病程往往較長，即使角膜潰瘍已達深層基質(zhì)，眼部癥狀卻并不典型。即使聯(lián)合病原體檢查，往往也查不到確切病因［3］。角膜潰瘍持續(xù)不愈合或病情進展，可導(dǎo)致角膜穿孔，甚至眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥，故急需盡快修補潰瘍，以盡可能挽救視功能。

常用于修補角膜潰瘍的材料有自體結(jié)膜瓣、羊膜、板層/全層角膜等。

自體結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)是一種經(jīng)典的治療角膜潰瘍的方法。此法雖可促進部分潰瘍愈合，但結(jié)膜瓣術(shù)后2 周逐漸變薄，至術(shù)后2 個月成為半透明狀薄膜［4］，必然影響角膜屈光，僅可作為暫時的方法穩(wěn)定角膜潰瘍，為進一步手術(shù)提高視力創(chuàng)造條件。

近年來，羊膜組織在角膜潰瘍的治療中發(fā)揮了重要作用，它作為一種上皮化的載體，可促進相鄰的結(jié)膜和角膜上皮細胞分化、增生和移行，從而促進潰瘍愈合。但羊膜本身并不能作為角膜的替代物，故僅可用于淺層潰瘍患者，有報道認為羊膜可用于浸潤深度＜1/2 角膜基質(zhì)的角膜病變［5］，但根據(jù)臨床實踐，筆者認為羊膜僅適用于浸潤深度＜1/3 基質(zhì)的角膜潰瘍。另外，因羊膜與角膜組織的必然差異，羊膜組織覆蓋的角膜潰瘍的愈合方式亦與板層角膜移植必然不同，潰瘍愈合后角膜透明度相對較差，影響術(shù)后視力及外觀。

全層/板層角膜移植術(shù)是目前的主流手術(shù)方式。但我國角膜供體的嚴重匱乏，大大限制了其應(yīng)用。全層角膜移植適用于合并角膜穿孔的角膜潰瘍患者，其恢復(fù)角膜透明度的作用目前仍無可替代。對于未穿孔的角膜潰瘍患者，一般使用板層角膜移植，而板層角膜并非無可替代。近年來，生物工程角膜的出現(xiàn)為部分需板層角膜移植的患者爭取了手術(shù)機會，但其屬異種供體，且其價格昂貴，臨床應(yīng)用受限。

隨著全飛秒近視手術(shù)的普及，角膜基質(zhì)透鏡作為一種常規(guī)板層角膜的替代物，開始應(yīng)用于臨床治療，目前已有其用于治療遠視、角膜皮樣瘤及周邊板層角膜移植［6-8］等報道。

相較于板層角膜移植，本研究所用角膜基質(zhì)透鏡有以下優(yōu)勢：①來源便捷：供體來自本院全飛秒激光近視矯正術(shù)中所取出的角膜基質(zhì)透鏡，來源便捷。②新鮮、污染風(fēng)險低：常規(guī)板層角膜移植術(shù)的供體多選用濕房保存的新鮮尸眼或低溫干燥保存的角膜，角膜污染風(fēng)險大，除角膜保存液可能引起角膜供體的污染［9］外，供體的死因和角膜污染亦有關(guān)，增加了供體角膜的污染風(fēng)險［10］。而實施全飛秒激光近視矯正術(shù)的患者為40 歲以下的年輕健康患者，可避免因供體疾病導(dǎo)致的角膜供體污染。另外，合理安排手術(shù)時間，供體可在10～30 min 以內(nèi)應(yīng)用于受體，可避免因角膜保存液引起的角膜供體感染。③豐富：術(shù)中可根據(jù)潰瘍浸潤深度自由選擇所需角膜基質(zhì)透鏡（供體）的數(shù)量。但一般合理安排供體與受體的手術(shù)時間，在滿足植床深度的前提下，盡可能使用2、3 片角膜基質(zhì)透鏡，以減少角膜排斥反應(yīng)，并有利于愈合。

本科李世洋［2］等曾用飛秒激光角膜小切口基質(zhì)透鏡取出術(shù)（small incision lenticule extraction,SMILE）所得角膜基質(zhì)透鏡作為板層角膜移植材料，聯(lián)合羊膜移植治療非穿孔角膜潰瘍，取得滿意效果。本文在上述研究的基礎(chǔ)上，進一步嘗試在不使用羊膜移植的情況下，用新鮮的角膜基質(zhì)透鏡作為移植材料，觀察角膜潰瘍病灶清除聯(lián)合角膜基質(zhì)透鏡移植術(shù)的臨床效果。

本文暫未把伴角膜穿孔的角膜潰瘍患者納入研究對象，但實際臨床工作中，筆者也曾多次嘗試用角膜基質(zhì)透鏡填充、修補不同位置及大小的角膜潰瘍，但發(fā)現(xiàn)除穿孔直徑≤1 mm、且穿孔位置位于非中央?yún)^(qū)的患者可獲得較滿意的臨床治療效果外，其余均因潰瘍愈合后角膜瘢痕重或潰瘍愈合不理想等，嚴重影響角膜屈光，大多數(shù)需行二期全層角膜移植術(shù)以改善視力。已有報道角膜基質(zhì)透鏡用于修補角膜穿孔，但亦認為角膜基質(zhì)透鏡對于角膜穿孔的治療意義在于緊急修補穿孔，維持眼球的結(jié)構(gòu)，為進一步的手術(shù)治療創(chuàng)造條件［11］。

角膜基質(zhì)透鏡的直徑一般不超過6.4 mm，故理論上本研究適用于病灶直徑不超過6 mm 的角膜潰瘍患者。但實際操作中為防止病情反復(fù)，術(shù)中清除病灶時，將切除角膜潰瘍組織以及其周圍0.5 mm 正常組織，需修補的創(chuàng)面亦增大，故本手術(shù)適用于病灶范圍直徑＜5 mm 的角膜潰瘍。

目前已有多篇文獻報道角膜基質(zhì)透鏡用于修補角膜潰瘍，但使用的均是甘油中保存?zhèn)溆玫幕|(zhì)透鏡［11-12］，并非新鮮的角膜基質(zhì)透鏡。角膜基質(zhì)透鏡本質(zhì)上為角膜基質(zhì)層，角膜基質(zhì)層由排列規(guī)則的膠原纖維束薄板組成。用甘油保存角膜的方法最為簡單、普遍，但藍平［13］等發(fā)現(xiàn)用甘油保存的全層供體角膜，行光鏡檢查可發(fā)現(xiàn)角膜基質(zhì)層膠原纖維束薄板界限模糊，有廣泛纖維變性和崩解，電鏡檢查發(fā)現(xiàn)膠原纖維排列紊亂、疏松，纖維組織缺乏連續(xù)性，因此認為這種角膜難以保證板層移植的效果。用甘油保存全層供體角膜時，基質(zhì)層未直接接觸甘油，已引起角膜基質(zhì)膠原纖維斷裂，而角膜基質(zhì)透鏡的上下兩表面均為膠原纖維板，用甘油保存基質(zhì)透鏡時，兩面膠原纖維板均直接接觸甘油，甘油引起的膠原纖維變性將較全層角膜更為明顯，且保存時間越長，角膜基質(zhì)層破壞越重，膠原纖維板越薄，直接影響植片的韌性及透明性。而本研究使用的是新鮮的角膜基質(zhì)透鏡，為本院全飛秒術(shù)中所得，全飛秒手術(shù)和角膜潰瘍手術(shù)可同時段進行，取出的角膜基質(zhì)透鏡可在10～30 min 甚至更短時間內(nèi)應(yīng)用于角膜潰瘍患者，無需特殊保存，可最大程度上保證角膜基質(zhì)纖維的連續(xù)性，減少基質(zhì)水腫，增加術(shù)后角膜的韌性及透明性。

本研究結(jié)果顯示，角膜潰瘍病灶清除聯(lián)合新鮮的異體角膜基質(zhì)透鏡移植術(shù)，可有效控制角膜潰瘍進展，安全恢復(fù)角膜厚度，迅速重建眼表，且術(shù)后排斥反應(yīng)小，角膜透明度明顯改善，是治療非穿孔角膜潰瘍的有效方法。另外，其供體來源便捷、豐富，不受角膜供體匱乏的限制，一方面為緊急修補角膜潰瘍提供機會，另一方面減輕患者經(jīng)濟負擔，便于臨床普及。