崔曉穎 盛李明 杜向慧

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)是胸部惡性腫瘤放射治療后常見的并發(fā)癥之一，通常發(fā)生在放射治療后1至3個(gè)月，發(fā)病率達(dá)10%～30%。臨床癥狀主要以咳嗽、胸痛、發(fā)熱為主，甚至出現(xiàn)呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。基本治療以大劑量的糖皮質(zhì)激素為主，通常起始劑量為潑尼松至少40～60mg/d[或1mg/（kg·d）]，并且在監(jiān)測(cè)患者癥狀的同時(shí)緩慢進(jìn)行劑量遞減[1]。此外，激素減藥后常出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，重新開始治療需要更高的劑量和更慢的減藥速度，并且激素治療不良反應(yīng)較多，因此不建議用作預(yù)防及長(zhǎng)期使用[2]?，F(xiàn)本文就RP的預(yù)防和治療進(jìn)展作一綜述。

1 抗氧化

1.1 大豆異黃酮 大豆異黃酮是從大豆中提取的，由木黃酮、大豆苷元和黃豆黃素植物雌激素組成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明大豆異黃酮可以減少早期炎癥反應(yīng)中支氣管肺泡與肺實(shí)質(zhì)間隙的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化，保護(hù)具有免疫調(diào)節(jié)作用的F4/80+CD11c-間質(zhì)巨噬細(xì)胞不被輻射所殺傷。大豆異黃酮也可以加強(qiáng)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）對(duì)輻射誘導(dǎo)的炎癥的抑制。MDSC分泌的精氨酸酶-1（Arg-1酶）在抑制炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，組織學(xué)研究證實(shí)，肺泡間質(zhì)細(xì)胞在輻射后1周，Arg-1酶表達(dá)明顯下降，而經(jīng)大豆異黃酮處理后的肺泡間質(zhì)細(xì)胞Arg-1酶表達(dá)增加[3]。Arg-1酶有助于免疫失活，參與脂多糖和病原體的炎癥反應(yīng)，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和降低活性氧（ROS）的活性來干擾NF-κβ等炎癥因子參與的ROS信號(hào)傳導(dǎo)通路。輻射后肺中NF-κβp65的增加反映了由輻射引發(fā)的組織炎癥中相關(guān)炎癥因子的持續(xù)激活狀態(tài)，經(jīng)過大豆異黃酮的治療可以持續(xù)抑制NF-κβp65的表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥發(fā)生的作用。除MDSC外，M2巨噬細(xì)胞也能夠表達(dá)Arg-1[4]，經(jīng)大豆異黃酮治療后18周左右，Arg-1酶在輻射后的肺組織中處于高表達(dá)狀態(tài)，這可能歸因于M2巨噬細(xì)胞的分泌，同時(shí)有學(xué)者觀察到肺組織中一氧化氮合酶2（NOS2）水平下降和（Arg-1）水平上升，表明大豆異黃酮可以促進(jìn)表達(dá)NOS2的促炎性M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)Arg-1的抗炎性M2巨噬細(xì)胞。此外，大豆異黃酮通過對(duì)正常肺組織進(jìn)行輻射防護(hù)的同時(shí)對(duì)腫瘤也具有放射增敏作用[5]。大豆異黃酮通過抑制在腫瘤細(xì)胞中激活的并且經(jīng)輻射后上調(diào)的存活途徑，可以增敏非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞。包括DNA修復(fù)過程和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB和缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α，它們參與細(xì)胞周期、蛋白水解和血管形成。而正常細(xì)胞中不存在類似的存活途徑，因此不會(huì)被大豆異黃酮直接影響。

1.2 氨磷汀 氨磷汀是一種合成的巰基類化合物，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一一種作為輻射防護(hù)的藥物。在組織中，堿性磷酸酶可以將氨磷汀水解脫磷酸化成為具有活性的WR-1065，其巰基結(jié)構(gòu)可以清除組織中的氧自由基，修復(fù)輻射帶來的損傷，因而能降低輻射毒性。在一項(xiàng)涉及放射治療不良反應(yīng)的Meta分析中，研究人群均為晚期或局部晚期的NSCLC患者，其中氨磷汀組患者367例，對(duì)照組371例，與對(duì)照組相比，放射治療期間接受氨磷汀治療的患者發(fā)生3～4級(jí)放射性食管炎和RP的RR分別為 0.51（95%CI：0.37～0.72，Z=3.88，P＜0.01）和 0.51（95%CI：0.26～0.99，Z=1.98，P＜0.05），但放射治療的近期療效并未降低[6]。考慮原因可能是正常組織細(xì)胞膜結(jié)合堿性磷酸酶的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤組織，并且在正常組織中的吸收為主動(dòng)運(yùn)輸，而在腫瘤組織中為被動(dòng)擴(kuò)散，加上正常組織的中性pH環(huán)境比某些腫瘤組織的酸性pH環(huán)境更有利于氨磷汀的吸收，從而氨磷汀在正常組織內(nèi)的濃度可能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤組織。因此，該藥物只對(duì)正常組織起保護(hù)作用，而對(duì)腫瘤細(xì)胞無保護(hù)作用。

1.3 黃芩苷 黃芩苷是一種從中草藥黃芩的根部提純而來的活性成分，具有包括抗氧化、抗炎、抗感染和抗腫瘤活性等多種藥理作用。動(dòng)物模型中，黃芩苷可以降低肺動(dòng)脈高壓（PAH），減緩急性淋巴細(xì)胞性白血病、肝纖維化和肺纖維化的病情進(jìn)展[7]。實(shí)驗(yàn)表明，在輻射后用不同劑量（2、10、50μM）的黃芩苷處理，顯微鏡下Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞破壞減少，特別是在高劑量（50μM）時(shí)，有效地減弱了輻射所誘導(dǎo)的肺損傷[8]。此外，通過測(cè)量上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)蛋白的表達(dá)免疫印跡，黃芩苷能顯著減弱輻射所引起的E-鈣黏蛋白的表達(dá)水平下調(diào)，減輕了輻射誘導(dǎo)的EMT。已有研究證實(shí)TGF-β/Smad和ERK/GSK3β信號(hào)通路在輻射誘導(dǎo)的EMT中起關(guān)鍵作用[9]。通過蛋白質(zhì)印跡測(cè)定Smad2，Smad3，ERK和GSK3β的磷酸化程度，所有蛋白質(zhì)的磷酸化程度在照射后增加，而黃芩苷能降低了輻射誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)的磷酸化，在TGF-β/Smad和ERK/GSK3β信號(hào)傳導(dǎo)中具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。

1.4 木黃酮 木黃酮是一種特殊類型的多酚化合物，已有研究表明它可減少巨噬細(xì)胞積聚，降低氧化應(yīng)激程度，減少促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)（如TNF-α，IL-1和TGF-β）以及減少輻射后小鼠肺部的膠原蛋白沉積[10]。目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)了RP的發(fā)生。NF-jB是氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，因此，抑制NF-jB可以有效抑制炎癥反應(yīng)。研究表明，脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子-1（Ape1/Ref-1）是NF-jB的氧化還原活化劑。抑制Ape1/Ref-1可以下調(diào)NF-jB的DNA結(jié)合活性[11]，減少細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，限制炎癥的擴(kuò)散、減輕肺間質(zhì)充血和減少肺泡毛細(xì)血管滲出。

2 抗炎

2.1 槲皮素 槲皮素是一種常見的黃酮類化合物，由于其抗炎、抗病毒、抗過敏、抗氧化、抗哮喘和抗腫瘤活性，已被應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。槲皮素在生物體內(nèi)的保護(hù)作用歸因于其傳輸電子給自由基、激活抗氧化酶和抑制氧化應(yīng)激的能力[12]。在對(duì)大鼠RP的治療中，通過吸入槲皮素治療后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組大鼠血液中白細(xì)胞和紅細(xì)胞的數(shù)量增加（P＜0.05），并且支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞的數(shù)量明顯減少（P＜0.05）。肺組織的組織學(xué)檢查也表明，吸入槲皮素能減少了出血和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，并抑制促炎細(xì)胞因子TGF-β1和IL-6的表達(dá)[13]。這表明通過吸入槲皮素可以減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量，減輕炎癥反應(yīng)和病理變化從而改善RP，這有可能成為治療RP的新方法。

2.2 塞來昔布 環(huán)氧合酶-2（COX-2）是一種可誘導(dǎo)的酶，參與病理狀態(tài)下前列腺素的生成。COX-2抑制劑既可以增強(qiáng)腫瘤組織對(duì)輻射的敏感度，減緩其生長(zhǎng)，又不會(huì)影響正常組織[14]。COX-2抑制劑具有強(qiáng)大的抗炎活性同時(shí)又可以減少不必要的不良反應(yīng)（如潰瘍和胃腸道出血等）。有實(shí)驗(yàn)者對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠在放射照射后80d注射塞來昔布（25mg/kg），2 次/d，持續(xù) 40d，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組距離死亡時(shí)間（TTD）明顯延長(zhǎng)（HR=0.36，95%CI：0.24～0.53，P＜0.01）。因此，塞來昔布在胸部照射后數(shù)月內(nèi)能顯著降低輻射帶來的肺毒性，從而降低病死率。

2.3 孟魯司特 孟魯司特是Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體（CysLT1R）的選擇性藥理拮抗劑，在治療哮喘方面具有明顯療效。半胱氨酰白三烯（CysLT）具有通過上調(diào)TNF-α和TGF-β等介質(zhì)的一些與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的動(dòng)作來發(fā)揮肺支氣管收縮和炎癥作用。早期的研究表明，孟魯司特通過拮抗CysLTs，抑制IL-6的釋放，并在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系抑制蛋白質(zhì)合成，使血漿IL-1，IL-6和TNF-α水平顯著降低，從而抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[15]。

3 其他

3.1 干細(xì)胞 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有增殖和多向分化能力的干細(xì)胞。目前，它被廣泛用于治療多器官損傷。具有方便、來源廣泛、數(shù)量充足、價(jià)格低廉、免疫原性、無倫理爭(zhēng)議、快速增殖、分化能力強(qiáng)等臨床優(yōu)勢(shì)。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能夠攜帶sTβR基因選擇性遷移至受傷的肺部，減少IL-10和IL-10的分泌和表達(dá)同時(shí)增加TNF-α的表達(dá)，抑制TGF-β信號(hào)通路。MSCs在照射后能獲得Ⅱ型肺泡上皮（ATⅡ）細(xì)胞表型，通過旁分泌角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）保護(hù)ATⅡ細(xì)胞免受損傷，以及對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[16]。在放射治療前注射一定劑量干細(xì)胞可以緩解肺泡內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而降低放射治療后RP的發(fā)生率。然而在放射治療后進(jìn)行干細(xì)胞治療，其療效與激素治療組、空白對(duì)照組無異[17]。干細(xì)胞治療與激素相比無不良反應(yīng)，給RP預(yù)防帶來了新的希望，但具體因素及其作用有待進(jìn)一步研究。

3.2 ACEIs 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）是一類耐受性良好的RAS抑制劑，常用于治療高血壓，可通過調(diào)節(jié)TGF-β、VEGF和其他與組織損傷有關(guān)的細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成，減弱腫瘤增長(zhǎng)，甚至提高生存率[18]。ACEIs可能通過下調(diào)TGF-β1的水平，降低肺動(dòng)脈高壓和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)來降低RP的發(fā)生率[19]。Sun等[20]對(duì)2004年至2016年間的7項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，其中納入了1 412例在放射治療后12個(gè)月內(nèi)患有2級(jí)以上RP的患者，結(jié)果顯示服用ACEIs的患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)較未服用的患者低（OR=0.46，95%CI：0.31～0.67，P＜0.01）。對(duì)于老年患者（年齡≥70歲）的保護(hù)效果更為明顯（OR=0.12，95%CI：0.02～0.67，P＜0.05）。

3.3 中藥 在癌癥治療中，中草藥與化學(xué)療法、放射療法或靶向療法相結(jié)合，可以增強(qiáng)療效，改善機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，減少這些療法引起的不良反應(yīng)和并發(fā)癥[21]。因?yàn)榉派浏煼ㄔ谥嗅t(yī)理論中被認(rèn)為是一種加熱腫瘤的過程，所以處方一般都集中在去除熱量上。用于放射治療的草藥主要為滋陰和補(bǔ)氣類的中藥。一項(xiàng)回顧了22項(xiàng)涉及1 819例接受放射治療的肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)放射治療組相比，中藥加放射治療組患者RP 的發(fā)生率顯著下降（RR=0.53，95%CI：0.45～0.63，I2=8%），并且與生活質(zhì)量相關(guān)的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分也顯著增加（WMD=4.62，95%CI：1.05～8.18，I2=82%）[22]。

近年來出現(xiàn)了許多預(yù)防和治療RP的新興治療手段，但療效不能得到確切的證實(shí)，臨床上運(yùn)用較少。目前針對(duì)RP的治療仍舊是以激素治療為主，隨著科技的發(fā)展，相信在不久的將來，將會(huì)有更多臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究對(duì)此進(jìn)行探究，為癌癥患者帶來福音。