楊寧， 苗春月

新生兒濕肺(transient tachypnea of the newborn，TTN)在1966年被Avery首次報道，又稱新生兒暫時性呼吸困難，是足月和晚期早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥[1]，1/3～1/2的新生兒呼吸困難是TTN引起的，是引起新生兒呼吸困難最常見的原因[2]，為繼發(fā)于肺液吸收不充分或延遲吸收引起的呼吸系統(tǒng)疾病。其發(fā)生率占活產(chǎn)嬰兒的1%～2%，而在選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)分娩的嬰兒中，發(fā)病率占1%～30%[3]。TTN的臨床表現(xiàn)是非特異性的，表現(xiàn)為生后出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難、肋間隙凹陷、鼻扇、呼氣性呻吟等，與呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征、肺炎、窒息、膿毒癥等不易區(qū)分，因此經(jīng)常漏診。TTN為自限性疾病，多在48～72 h內(nèi)緩解，但重癥TTN近年來也不少見。本文就TTN的發(fā)病機(jī)制及診治做一綜述。

1 正常肺液的產(chǎn)生與排出

胎兒時期肺內(nèi)充滿20～30 mL/kg的含有高鉀、高氯，低碳酸氫鹽和低蛋白質(zhì)的肺液，肺泡上皮細(xì)胞主動分泌Cl-進(jìn)入肺泡，促進(jìn)液體的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)肺的生長，而Na+的吸收相對較低。肺泡液經(jīng)支氣管氣管路徑通過呼吸運動不斷進(jìn)入羊水。妊娠晚期和出生時，由于血中兒茶酚胺及其他激素水平升高，胎兒肺從液體分泌轉(zhuǎn)為液體再吸收，這種模式的改變是通過增加肺泡上皮細(xì)胞Na+通道的表達(dá)，以及從非選擇性陽離子通道到高選擇性Na+通道的轉(zhuǎn)變來實現(xiàn)的。在出生時，隨著肺泡上皮細(xì)胞表面上的阿米洛利敏感的Na+通道(ENaC)的開放，肺上皮細(xì)胞從主要促進(jìn)Cl-分泌轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕罨疦a+再吸收，ENaC是由α-、β-、γ-亞基組成。出生后，胎兒肺迅速從一種凈液分泌狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N有少量肺泡液的狀態(tài)。雖然出生時氣道液體清除的確切機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為肺液的清除主要通過兩個機(jī)制實現(xiàn)，即Na+吸收泵和機(jī)械擠壓作用。其中ENaC活性的增加在肺液的清除中起主要作用。Na+通過在Ⅰ型上皮細(xì)胞(TⅠ)和Ⅱ型上皮細(xì)胞(TⅡ)上的ENaC和TⅠ上的環(huán)核苷酸門控例子通道吸收，然后通過基底外側(cè)的Na+-K+-ATP酶進(jìn)入間質(zhì)，由于離子的遷移，水在滲透梯度的作用下通過TI和TⅡ細(xì)胞中的水通道蛋白或擴(kuò)散作用(主要通過TI細(xì)胞)被吸收，其中大部分間質(zhì)肺液進(jìn)入肺循環(huán)，不到20%通過肺部淋巴管清除。此外，在主動分娩時胎兒經(jīng)過產(chǎn)道由于胸廓受壓也可使一部分肺液從咽喉和口鼻中擠出。一般出生后6 h左右肺內(nèi)液體可清除完畢。然而也有研究表明胎兒肺液清除是在細(xì)胞泵水平而不是機(jī)械擠壓理論[4]。

2 TTN的發(fā)病機(jī)制

TTN的潛在機(jī)制被認(rèn)為是胎兒肺液吸收延遲，胎肺液的清除一部分通過產(chǎn)道的擠壓，另一部分則由肺泡進(jìn)入肺間質(zhì)，再被吸收進(jìn)入毛細(xì)血管、淋巴管而清除，在此過程中ENaC起了很大的作用，然而確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[5]。近期的一些研究表明，肺泡上皮細(xì)胞中某些離子通道功能障礙導(dǎo)致的肺上皮鈉轉(zhuǎn)運缺陷可能是TTN的發(fā)病機(jī)制[6]。出生時，腎上腺素、氧氣、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺激素相互作用，增強肺泡上皮的Na+轉(zhuǎn)運能力，增加ENaC的基因表達(dá)。胎兒肺不能從液體分泌轉(zhuǎn)為液體吸收和ENaC表達(dá)不成熟可能在TTN的發(fā)展中起重要作用。缺氧通過誘導(dǎo)細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶降解降低活性Na+轉(zhuǎn)運[7]。糖皮質(zhì)激素通過刺激肺內(nèi)的ENaC亞單位的轉(zhuǎn)錄，增加可用通道的數(shù)量，增加現(xiàn)有通道的活性和增加肺對腎上腺素和甲狀腺激素的反應(yīng)來誘導(dǎo)肺Na+的再吸[6]。在類固醇缺乏或缺氧條件下，肺泡細(xì)胞可能主要表達(dá)一種非選擇性的ENaC，它僅由α-亞基組成，在出生時不會運輸大量Na+和清除肺泡液體。地塞米松反過來可防止缺氧對肺泡再吸收的抑制作用，并在缺氧條件下可刺激Na+-轉(zhuǎn)運體的表達(dá)[8]。水通道蛋白促進(jìn)了大部分肺液通過肺泡上皮細(xì)胞的運輸，水通道蛋白在出生時是高于成人的，且已被發(fā)現(xiàn)在NNT患兒吸出的痰液中是高表達(dá)的，可能是代償機(jī)制[9]。

3 TTN的高危因素

TTN的危險因素包括剖宮產(chǎn)分娩、早產(chǎn)兒、男性性別、哮喘家族史(尤其是母親)、巨大兒和孕產(chǎn)婦糖尿病等[10]。

3.1 選擇剖宮產(chǎn) 隨著全世界剖宮產(chǎn)率的上升，較新的研究持續(xù)揭示了在選擇性剖宮產(chǎn)分娩后嬰兒中患肺部疾病的風(fēng)險高出選擇性經(jīng)陰分娩的兩倍。發(fā)動宮縮前剖宮產(chǎn)的嬰兒呼吸系統(tǒng)發(fā)病率為35.5‰，而發(fā)動宮縮后剖宮產(chǎn)嬰兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率為12.2‰，陰道分娩的發(fā)病率5.3‰[11]，自然分娩時胎兒胸腔受壓會導(dǎo)致肺內(nèi)大量液體流失(25%～35%)。選擇性剖宮產(chǎn)患兒一方面未經(jīng)產(chǎn)道擠壓，出生后胎肺液殘留較多，另一方面產(chǎn)力尚未發(fā)動，應(yīng)激性激素如糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素的分泌較少，其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運胎肺液的作用減少，從而選擇性剖宮產(chǎn)患兒胎肺液吸收延緩，發(fā)生新生兒濕肺增多。雖然“陰道擠壓”在胸部通過產(chǎn)道的過程中被認(rèn)為是主要的外力，然而在分娩時子宮收縮施加胎兒體位變化也會導(dǎo)致胸部壓迫[12]。因此，選擇性剖宮產(chǎn)出生的嬰兒可能會有過多肺液的風(fēng)險。分娩過程中大量的胎兒腎上腺素的釋放會刺激肺部上皮細(xì)胞停止分泌并開始吸收肺液。分娩會增加肺泡液的清除，即使在剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒中。與發(fā)動宮縮前剖宮產(chǎn)的新生兒相比，TTN在發(fā)動宮縮后剖宮產(chǎn)的發(fā)生率較低[3]。然而，最近的研究表明，剖宮產(chǎn)前的宮縮可能不足以預(yù)防TTN，陰道分娩的機(jī)械效應(yīng)，甚至是胎膜的破裂也可能是必需的[13]。即使是>37周的足月嬰兒，選擇性剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒呼吸系統(tǒng)發(fā)病率也比預(yù)期的陰道分娩更普遍。因此，推薦將擇期剖宮產(chǎn)推遲至39周或更晚[14]。

3.2 早產(chǎn)兒 以往認(rèn)為TTN主要發(fā)生在足月剖宮產(chǎn)兒，而近年研究顯示，早產(chǎn)兒TTN發(fā)病率高達(dá)10%，而足月兒為4.0%～5.7%，提示早產(chǎn)兒TTN發(fā)生率明顯高于足月兒[15]。研究顯示，孕周每增加1周，新生兒呼吸窘迫的發(fā)生率就降低2倍[11]，早產(chǎn)是TTN的主要危險因素[13]。晚期早產(chǎn)兒的呼吸并發(fā)癥是足月兒的4.4倍[16]。原因為早產(chǎn)兒氣道表達(dá)α-、β-、γ-亞基是低于足月兒的[17]，導(dǎo)致ENaC表達(dá)不足，ENaC的表達(dá)隨著胎兒的發(fā)育而增加，在胎兒足月時的表達(dá)達(dá)到高峰，近足月兒在出生時的表達(dá)較低，其肺泡上皮對Na+重吸收的能力也較低，從而降低了其清除肺液的能力。且孕后期，母親和胎兒的激素水平會發(fā)生變化，使胎兒準(zhǔn)備進(jìn)入新生兒期。胎兒足月及陰道分娩時內(nèi)源性類固醇及兒茶酚胺含量增加，從而促進(jìn)肺成熟。在早產(chǎn)，血中兒茶酚胺分泌不足，腎上腺素受體敏感性差，且因肺發(fā)育未成熟，肺表面活性物質(zhì)缺乏，在TTN和肺水腫時會進(jìn)一步使表面活性劑缺乏并增加需要外源性表面活性劑和輔助呼吸支持的可能性，使ENaC重吸收Na+減少，使肺液吸收減少，TTN的風(fēng)險增加。

3.3 母親疾病

3.3.1 母親糖尿病 在糖尿病母親的嬰兒中，TTN的發(fā)生率增加2～3倍。這一機(jī)制可能與糖尿病胎兒肺內(nèi)的液體間隙減少有關(guān)，而且剖宮產(chǎn)也是一個影響因素[10]。

3.3.2 母親哮喘 由于單核苷酸多態(tài)性的原因，β腎上腺素受體(β-AR)基因的表達(dá)或性質(zhì)的改變可能會導(dǎo)致包括哮喘和TTN在內(nèi)的幾種疾病發(fā)生[18]。孕產(chǎn)婦哮喘是TTN的獨立危險因素，TTN患兒也有哮喘或喘息的風(fēng)險。對β腎上腺素低反應(yīng)的遺傳傾向可能導(dǎo)致在新生兒時期TTN的發(fā)生和在兒童期哮喘的發(fā)生。患有哮喘的母親所生的嬰兒對TTN的發(fā)生有較高的風(fēng)險。相反的，曾患過TTN的嬰兒有更高的學(xué)齡前診斷哮喘的風(fēng)險。在男性嬰兒中，TTN和哮喘的相關(guān)性最強[19]。TTN可能是肺功能缺失的標(biāo)志，反映了哮喘的遺傳易感性。哮喘是一種多因素疾病，與TTN的相關(guān)性尚待闡明。

3.3.3 母親維生素D缺乏 國外研究報道母體和新生兒維生素25-OH-D水平的降低與足月嬰兒TTN的發(fā)育有關(guān)。Konca等[20]報道NNT患兒有較低的維生素D水平，認(rèn)為維生素D缺乏會降低ENaC的表達(dá)，并降低表面活性劑的合成。維生素D缺乏可能通過肺表面活性劑生成受損而導(dǎo)致肺泡化晚期肺結(jié)構(gòu)和功能的改變[21]。

3.4 圍生期窒息 圍生期窒息也增加了TTN的發(fā)病率，國外研究表明新生兒1 min Apgar評分與TTN之間存在顯著關(guān)系，1 min Apgar評分低是新生兒濕肺獨立的危險因素[22]。低Apgar評分對遲發(fā)性肺液吸收的機(jī)制可能是與兒茶酚胺的調(diào)節(jié)功能受損、毛細(xì)血管滲漏致肺水腫以及與灌注壓力增加相關(guān)的心肌功能障礙有關(guān)[22]。

3.5 男性 國外研究顯示，濕肺患兒中男性胎兒較常見，其原因尚未清楚，考慮可能男性患兒體內(nèi)睪丸激素等可抑制肺表面活性物質(zhì)生成及肺成熟，降低肺應(yīng)性，使呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率增高有關(guān)[23]。也有研究顯示男性胎兒與女性相比，肺功能降低，這也可能是男性胎兒易出現(xiàn)新生兒濕肺的原因[24]。

3.6 遺傳 不明原因TTN的家族聚集可能顯示出這種疾病的遺傳易感性[25]。在小鼠刪除編ENaC基因的α-亞單位可導(dǎo)致肺液清除受損，導(dǎo)致呼吸窘迫而死亡[26]。雖然在編碼α-亞基基因的外顯子12和13多態(tài)性不能被顯示為導(dǎo)致人類對TTN遺傳易感性的一個因素，但是α-亞基基因變易對TTN的易感性的影響不能被排除，而且需要用大樣本、明確定義的群體來研究候選基因。

由于胎兒肺液的吸收是一種兒茶酚胺依賴過程，編碼基因的β-AR已被證明傾向于TTN[18]。β1-AR和β2-AR多態(tài)性可改變兒茶酚胺活性從而在TTN的發(fā)生中起作用。最近的一項研究表明，β2-AR基因中，β1Gly49純合性和TACC單體型和TTN有顯著的相關(guān)性[18]。

3.7 其他 除了上述原因，孕婦在產(chǎn)程中使用大劑量麻醉鎮(zhèn)靜劑可影響肺泡擴(kuò)張和肺血管的擴(kuò)張，使肺毛細(xì)血管內(nèi)的靜水壓持續(xù)處于高水平；臍帶延遲結(jié)扎或輸液過量，中心靜脈壓升高，妨礙胸導(dǎo)管引流；動脈導(dǎo)管未閉可使左向右分流增加，使肺毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓上升；低蛋白血癥，由于血管內(nèi)膠體滲透壓下降，以上均影響肺液吸收清除，增加發(fā)生TTN的風(fēng)險。此外，巨大兒、過期產(chǎn)兒等均是TTN發(fā)病的高危因素。

4 TTN的診斷

TTN的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及肺部影像學(xué)檢查。病史中具有上述高危因素，患兒生后6 h內(nèi)表現(xiàn)為呼吸急促、呻吟、鼻翼扇動、發(fā)紺、吐沫等，對氧的補充有很好反應(yīng)，極少需要輔助呼吸支持。胸部X線征象有雙肺斑片狀滲出影、肺泡及間質(zhì)積液、肺淤血、肺氣腫及葉間、胸腔積液等[27]。

近年，超聲以其無輻射、無創(chuàng)傷、可床邊操作等優(yōu)點用于肺部疾病診斷的研究逐漸增多。因為TTN的主要病理特征是肺組織中存在過多的液體，因此肺間質(zhì)綜合征是TTN最常見和最重要的肺臟超聲表現(xiàn)[28]，此外，白肺或胸膜積液也可在嚴(yán)重的TTN患者中被發(fā)現(xiàn)。TTN的常見超聲圖像特征包括：(1)雙肺點，正常肺野與白肺肺野間形成明顯的分界點；(2)肺泡-間質(zhì)綜合征；(3)胸腔積液；(4)胸膜線及A線可存在。超聲診斷TTN的敏感性和特異性分別為76.7%和100%[28]。

5 TTN的治療

TTN的治療主要是加強監(jiān)護(hù)和對癥治療。治療策略有限制性液體、利尿劑、激素和呼吸支持等。

5.1 限制液體入量 TTN是由于胎兒肺液吸收延遲，新生兒出生后肺液積蓄過多，肺順應(yīng)性下降，妨礙氣體交換而引起呼吸困難，故有學(xué)者提出限制液量攝入可改善濕肺臨床癥狀。Eghbalian等[29]對80例TTN患兒研究發(fā)現(xiàn)限制液體量與標(biāo)準(zhǔn)液體兩相比，可顯著減少對呼吸支持的需要以及在NICU住院的時間。

5.2 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素 促進(jìn)胎肺再吸收最有效的策略是外源性糖皮質(zhì)激素。在37～38周的選擇性剖宮產(chǎn)前48 h進(jìn)行一次產(chǎn)前類固醇治療可以降低這些嬰兒的TTN的發(fā)病率。盡管產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)肺表面活性劑系統(tǒng)的成熟，但表面活性劑B基因在TTN的病因?qū)W中并無相關(guān)性。糖皮質(zhì)激素可能是通過增加鈉通道的數(shù)量和功能，以及提高對兒茶酚胺和甲狀腺激素的反應(yīng)能力來實現(xiàn)的。但有研究發(fā)現(xiàn)大于34周產(chǎn)前應(yīng)用激素可增加新生兒低血糖的發(fā)生風(fēng)險[30]，而且激素應(yīng)用對新生兒遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)需進(jìn)一步研究。

5.3 利尿劑應(yīng)用 利尿劑在許多治療中心已經(jīng)被應(yīng)用。對新生兒TTN實施利尿劑治療的基本原理是基于加速肺液吸收和尿量排出的延遲增加。速尿還可通過引起肺血管擴(kuò)張來改善肺通氣灌注。然而，多項研究結(jié)果顯示口服和靜脈速尿?qū)TN需氧量持續(xù)時間并沒有顯著影響，雖然沒有副作用的報道，但口服和靜脈速尿均被證明不適用于急性呼吸障礙的新生兒，且對TTN的臨床進(jìn)展沒有影響[31]。但在選擇剖宮產(chǎn)前靜脈給母親注射速尿是否可幫助清除胎兒肺液和縮短短暫性呼吸急促持續(xù)時間需要進(jìn)一步研究。

5.4 腎上腺素受體激動劑 人類肺中超過90%的β-AR位于肺泡中。雖然β1-AR和β2-AR亞型共存，并均勻分布于肺泡壁，但β2-AR亞型占主導(dǎo)地位(70%)。在肺泡空腔的激活中，β2-AR通過上調(diào)ENaC和囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子，以及基底細(xì)胞Na+-K+-ATP酶增加肺泡活性Na+轉(zhuǎn)運。受體的激活還可以通過減少細(xì)胞內(nèi)間隙的形成，并通過肺泡Ⅱ型細(xì)胞調(diào)節(jié)表面活性劑的分泌來改善內(nèi)皮屏障功能[32]。成人患者的實驗和臨床數(shù)據(jù)表明，β-腎上腺素能激動劑的吸入或靜脈應(yīng)用可通過β2-AR加速從肺泡空間清除多余液體起作用，從而有可能用于治療肺水腫和急性肺損傷[32]。為了防止β激動劑的全身性副作用，氣溶膠β-AR已被用于TTN的治療。雖然吸入腎上腺素是無效的，但許多研究已正式吸入的沙丁胺醇對TTN的治療是有效的[33]。但也有科學(xué)證據(jù)表明β-受體激動劑在活化肺泡上皮鈉通道中發(fā)揮較小的作用[34]。

5.5 呼吸支持 TTN輕癥病例如出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸急促，多可經(jīng)吸氧緩解。如仍無緩解或呼吸困難加重，應(yīng)及時給予無創(chuàng)通氣支持，如鼻塞持續(xù)正壓通氣、經(jīng)鼻間歇正壓通氣。通過使用呼氣末正壓增加功能殘氣量，防止肺泡萎陷和不張，減輕肺間質(zhì)水腫，減少呼吸做功，改善通氣/血流比值，可進(jìn)行有效的氣體交換。近年來有研究表明經(jīng)鼻高頻振蕩通氣能夠產(chǎn)生肺內(nèi)機(jī)械撞擊波，有助于呼吸道黏液和分泌物的溶解和清除，更有利于TTN的治療，且減少用氧濃度[35]。個別病例可并發(fā)肺出血、急性呼吸窘迫綜合征、持續(xù)肺動脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥，需有創(chuàng)呼吸機(jī)支持，甚至體外膜肺。

綜上所述，TTN是引起新生兒呼吸窘迫最常見的原因，因其臨床表現(xiàn)的非特異性，易于與其他常見呼吸系統(tǒng)疾病，如呼吸窘迫綜合征、氣胸、肺炎等混淆，而導(dǎo)致過度治療，或因其自限性的特點而延誤治療。因此，要重視TTN發(fā)病的高危因素，嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征，早期識別重癥TTN，并給予積極的呼吸支持治療，是減少TTN發(fā)生并提高新生兒生存治療的關(guān)鍵。