朱雪梅 王占奎 劉愛(ài)維

1 病歷資料

患者，女，47歲，因“乏力7年，對(duì)稱性多關(guān)節(jié)腫痛2年，憋喘1年，加重3月”于2019-05-22入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，肩背片狀皮疹，外院查肌酸激酶（CK）大于6 000U/L，診斷為“皮肌炎”，服用“糖皮質(zhì)激素”治療，病情穩(wěn)定；2年前出現(xiàn)雙腕、雙肘、雙肩、雙膝、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，自服激素治療后好轉(zhuǎn)；1年前間斷發(fā)熱，最高體溫39℃，伴咳嗽、咳痰、憋喘，乏力，CK 692U/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）79.50mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）66mm/h，胸部 CT示：雙肺間質(zhì)性改變，予抗生素、激素治療好轉(zhuǎn)后出院。3月前出現(xiàn)刺激性咳嗽，嚴(yán)重時(shí)語(yǔ)不成句，伴發(fā)熱，抗感染治療效果欠佳來(lái)診，查體：激素面容，雙肘關(guān)節(jié)伸面暗紅色斑疹，伴白色鱗屑，雙手雷諾現(xiàn)象，雙肺可聞及Velcro啰音，四肢肌力4～5級(jí)。輔助檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）40.5U/L，CK 1 466U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）57.76U/L，羥丁酸脫氫酶（HBDH）339U/L，CRP 32mg/L，ESR 53mm/h，B 型鈉尿肽（BNP）90pg/ml，鐵蛋白（SF）1 383.63ng/ml，血常規(guī)、余生化、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、補(bǔ)體、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原體、降鈣素原等指標(biāo)均未見(jiàn)異常。血?dú)夥治觯核釅A度（pH）7.43，氧分壓（pO2）66mmHg，二氧化碳分壓（pCO2）41mmHg。胸部CT示：雙肺內(nèi)多發(fā)片絮狀及網(wǎng)格狀密度增高影。肺功能：中度限制性通氣功能障礙合并小氣道功能障礙，CO彌散量重度減低，F(xiàn)VC 62%，F(xiàn)EV1 61%，DLCO 26%。肌電圖提示肌源性損害。心臟彩超：肺動(dòng)脈收縮壓24mmHg，LVEF 72%，微量心包積液。入院第6天肌炎抗體譜結(jié)果回示：抗 EJ抗體 IgG+++，抗 Ro-52抗體 IgG+++。診斷：抗合成酶綜合征（抗EJ抗體陽(yáng)性），予醋酸潑尼松20mg/d和環(huán)孢素150mg/d治療，治療1周后患者憋喘緩解，CK 1 142U/L，pO271mmHg。

患者，男，52歲，因“發(fā)熱、皮疹、乏力2年”于2017-10入院?；颊邿o(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，面部及前胸部及背部散在紅色斑疹，伴瘙癢灼熱感，乏力，肌無(wú)力、肌痛，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)流涕，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)胸悶、憋喘，無(wú)活動(dòng)后氣促，無(wú)口腔潰瘍及光過(guò)敏，既往體健，無(wú)用藥史。查體：面部、頸部V區(qū)、背部紅色斑疹，雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)伸面斑丘疹，伴色素脫失，四肢近端肌力4級(jí)，四肢肌肉壓痛，肌張力可。心肺查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。輔助檢查：ALT 56.90U/L，AST 157.20U/L，CK 4 902U/L，CK-MB 111.35U/L，HBDH 433U/L，LDH 614U/L，SF 827.69ng/ml，CRP 27.3mg/L，ESR 36mm/h，抗Ro-52抗體+++，抗SSA抗體+，血常規(guī)、余生化、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、補(bǔ)體、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原體、降鈣素原等指標(biāo)均未見(jiàn)異常。肌電圖提示肌源性損害（活動(dòng)期）；心臟彩超未見(jiàn)異常；胸部CT示：雙肺紋理增多，雙肺可見(jiàn)磨玻璃影，以雙肺下葉為著。肺功能：肺通氣功能正常，CO彌散量輕度降低，F(xiàn)VC 130%，F(xiàn)EV1 118%，DLCO 73%。入院第6天肌炎抗體譜回示：抗EJ抗體+++。診斷為“抗合成酶綜合征（抗EJ抗體陽(yáng)性）”，予甲強(qiáng)龍60mg/d和環(huán)磷酰胺每周0.4g治療，10天后復(fù)查ALT 51.60U/L，AST 48.10 U/L，LDH 314U/L，CK 1 281U/L，CK-MB 62.83U/L，SF 146.5ng/ml，出院規(guī)律服用醋酸潑尼松治療，期間穩(wěn)定，1年后減至5mg維持。2年后再次出現(xiàn)面部、軀干部、雙側(cè)大腿后外側(cè)瘙癢伴紅色斑疹，伴瘙癢、燒灼感，乏力明顯，四肢肌力5級(jí)，無(wú)肌痛及肌肉壓痛，無(wú)明顯呼吸系統(tǒng)癥狀。CK 269U/L，LDH 247U/L，ESR 77mm/h，SF 465.79ng/ml，IgG 22.1g/L，CRP 7.75mg/L。皮膚病理：表皮未見(jiàn)明顯異常，真皮淺層水腫，血管擴(kuò)張、充血，血管周圍較多淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。予醋酸潑尼松5mg/d和硫唑嘌呤100mg/d繼續(xù)治療，10天后皮損消退，復(fù)查肌酸激酶183U/L。

2 討論

1991年Love等提出按照特異性抗體對(duì)多發(fā)性肌炎/皮肌炎進(jìn)行分類，1992年Targoff首次將抗氨基酰 tRNA 合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，ARS）抗體陽(yáng)性，臨床以肌炎、間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱、技工手為特征的一類肌炎/皮肌炎命名為抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome，ASS）?；趪?guó)外近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，其年發(fā)病率約為0.6/10萬(wàn)[1]，男女發(fā)病比例約為1∶2[2]，抗ARS抗體在PM/DM中的發(fā)生率為30%，目前已知的抗ARS抗體有11種，抗甘氨酰tRNA合成酶抗體（EJ）在PM/DM的發(fā)生率小于5%?？笶J抗體在抗ARS抗體中的陽(yáng)性率國(guó)內(nèi)外報(bào)道有差異：2014年日本金沢大學(xué)一項(xiàng)165例抗ARS抗體陽(yáng)性的PM/DM患者調(diào)查結(jié)果顯示：抗EJ抗體陽(yáng)性者占抗ARS抗體陽(yáng)性的23%，僅次于抗Jo-1抗體（36%）；趙娜等[3]報(bào)道60例ASS患者，抗Jo-1抗體陽(yáng)性率為70%，抗PL-7抗體陽(yáng)性率為11.7%，抗PL-12抗體陽(yáng)性率8.3%，抗EJ、OJ抗體陽(yáng)性率僅為5%。

雖然抗合成酶綜合征有著共同的臨床表現(xiàn)，但進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，不同類型抗ARS抗體的臨床特征存在一定的差異，例如抗Jo-1/EJ/PL-7抗體臨床表現(xiàn)多與肌炎相關(guān)，被認(rèn)為是肌炎相關(guān)性抗體，而抗KS/PL-12/OJ抗體被認(rèn)為是非肌炎相關(guān)性抗體。本研究針對(duì)抗EJ抗體陽(yáng)性患者臨床特征做一個(gè)概述。抗EJ抗體陽(yáng)性患者與其它抗ARS抗體患者在發(fā)病年齡和性別上無(wú)差異。在臨床表現(xiàn)方面，80%以上抗EJ抗體陽(yáng)性患者合并肺間質(zhì)病變（ILD），表現(xiàn)大多呈慢性、隱匿性，但約有18%抗EJ抗體陽(yáng)性患者臨床表現(xiàn)為無(wú)肌病性皮肌炎（CADM），這一部分人群可出現(xiàn)急性進(jìn)展型的ILD，表現(xiàn)為1月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和呼吸衰竭。肌無(wú)力的發(fā)生率較高（55%），在所有抗ARS抗體陽(yáng)性患者中僅次于抗Jo-1（78%）、PL-7（76%）抗體陽(yáng)性者。多關(guān)節(jié)炎、技工手、雷諾現(xiàn)象在抗EJ抗體陽(yáng)性患者的發(fā)生率少于抗Jo-1、OJ、PL-7、PL-12抗體陽(yáng)性患者。向陽(yáng)疹、Gottron皮疹、Gottron征在抗EJ抗體陽(yáng)性患者中常見(jiàn)，發(fā)生率與抗PL-7抗體陽(yáng)性患者一致，并高于其它抗ARS抗體者。干燥癥狀在各抗ARS抗體的發(fā)生率報(bào)道不一，國(guó)外報(bào)道認(rèn)為其在抗EJ抗體中陽(yáng)性率高，國(guó)內(nèi)報(bào)道多認(rèn)為其在抗PL-12抗體中陽(yáng)性率高。發(fā)熱癥狀與各抗ARS抗體的發(fā)生率無(wú)差異?？笶J/抗PL-7抗體陽(yáng)性患者的平均病程長(zhǎng)于抗Jo-1/PL-12抗體陽(yáng)性患者?？笶J抗體還可出現(xiàn)在系統(tǒng)性硬化癥和重疊綜合征患者中[4～6]。Hamaguchi等[5]總結(jié)165例ASS患者臨床特征，其中抗EJ抗體陽(yáng)性患者38例，表現(xiàn)為DM者37%，PM者13%，CADM者18%，僅有間質(zhì)性肺病者26%，系統(tǒng)性硬皮病者3%，重疊綜合征者3%；38例患者中21例以ILD起病，6例（29%）在隨訪中出現(xiàn)肌炎；6例以肌炎起病，5例（83%）病程中出現(xiàn)ILD；11例肌炎和ILD同時(shí)發(fā)病。肌炎特異性抗體相對(duì)相互排斥，而肌炎相關(guān)抗體與肌炎特異性抗體共存[7]。Ro-52是最常見(jiàn)的與抗EJ抗體交叉存在的肌炎相關(guān)抗體，其次是SSA、SSB?？笶J抗體陽(yáng)性與抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者肌酶譜各項(xiàng)均值均較高，高于其他抗ARS抗體患者[4]。

上述2例患者均有肌無(wú)力、ILD、Gottron皮疹表現(xiàn)，血清肌酶譜、炎性指標(biāo)升高，抗EJ、Ro-52抗體陽(yáng)性，肌電圖提示肌源性損害，肺CT顯示肺間質(zhì)纖維化，肺功能有彌散功能降低，治療為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。第1例患者以肌炎為首發(fā)癥狀，病程中出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎和ILD，呼吸道癥狀明顯，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重合并低氧血癥，予糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素治療；第2例患者，肌炎和ILD同時(shí)出現(xiàn)，肌酶水平高，肌痛、肌無(wú)力嚴(yán)重，而且伴有罕見(jiàn)的皮膚血管炎表現(xiàn)，但無(wú)呼吸道癥狀，僅有影像學(xué)證據(jù)提示有肺受累，考慮到患者肌炎癥狀較重，皮膚血管炎反復(fù)發(fā)作，予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤控制病情?？偟膩?lái)說(shuō)，2例抗EJ抗體陽(yáng)性的ASS患者病情輕，對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑反應(yīng)良好，但容易復(fù)發(fā)，2例患者2～7年病程中復(fù)發(fā)2～4次，早期聯(lián)用免疫抑制劑可以減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)。

綜上所述，抗EJ抗體與肌炎、間質(zhì)性肺病相關(guān)，皮損以向陽(yáng)疹、Gottron皮疹、Gottron征為主，可表現(xiàn)為CADM，合并RPILD的可能。ILD是影響預(yù)后的主要因素，臨床要引起重視，監(jiān)測(cè)ILD的活動(dòng)指標(biāo)，包括鐵蛋白（serum ferritsn，SF）、涎液化糖鏈抗原（Krebs von den Lungen-6，KL-6）、肺表面活性物質(zhì)蛋白（SP-D）水平，有預(yù)測(cè)ILD發(fā)生、判斷病情活動(dòng)度、評(píng)估預(yù)后的作用，SF、KL-6、SP-D值與DLCO、FVC呈負(fù)相關(guān)，KL-6、SP-D還能鑒別肺部的細(xì)菌感染和間質(zhì)性肺病，細(xì)菌感染時(shí)，兩者值正常。Gono等[8]研究SF＞500ng/ml時(shí)發(fā)生急性/亞急性肺間質(zhì)病變的概率明顯增加，SF≥1 500ng/ml時(shí)患者生存率明顯下降，6 個(gè)月累積生存率僅為28.6%。Fathi等[9]回顧性分析30例PM/DM患者KL-6水平，結(jié)果表明KL-6為549U/ml時(shí)，診斷合并ILD的敏感性和特異性為83%、100%，中日友好醫(yī)院對(duì)DM/PM-ILD患者的血清標(biāo)志物、肺功能、肺CT研究發(fā)現(xiàn)KL-6出現(xiàn)早于臨床癥狀、肺CT表現(xiàn)[10]。肺功能、肺部高分辨率CT、動(dòng)脈血?dú)夥治觥?分鐘步行距離試驗(yàn)?zāi)軒椭u(píng)價(jià)肺的功能狀態(tài)，有助于及早調(diào)整治療方案。