楊 君 ，周立江，高 宏 ，殷東風(fēng)

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110032）

惡性胸腔積液（MPE）是晚期腫瘤患者常見并發(fā)癥，由原發(fā)性胸腔惡性腫瘤或惡性腫瘤胸腔轉(zhuǎn)移引起。多見于肺癌、乳腺癌等[1-2]。嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、縮短生存期[3]。目前常規(guī)治療主要包括全身化療、局部胸腔穿刺術(shù)等[4]。中醫(yī)外治療法治療惡性胸腔積液具有操作簡便、不良反應(yīng)的小特點，在臨床取得明顯效果。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索范圍及檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；外文數(shù)據(jù)庫主要有PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2017年10月。語種不限。中文檢索詞為惡性胸腔積液、惡性胸水、中藥外敷療法、外治法、中藥外用法；英文檢索詞包括：Effusion，Malignant Pleural、Pleural Effusions，Malignant、Traditional Chinese Medicine、External treatment等。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 有關(guān)中醫(yī)外治法治療惡性腫瘤胸腔積液的隨機或半隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 1）研究病例均經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤。2）腫瘤類型不限。3）年齡18～80歲，性別不限。4）無嚴(yán)重內(nèi)科疾病及合并嚴(yán)重感染。5）研究對象具有可比性。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組為安慰劑或常規(guī)治療，試驗組為單獨中醫(yī)外治法或常規(guī)治療聯(lián)合中醫(yī)外治法。

1.2.4 療效或結(jié)局指標(biāo) 水控制有效率：采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定胸腔積液療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]（有效率=完全緩解+部分緩解）。2）生活質(zhì)量改善按Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)在治療前、后評定：改善為評分增加≥10分；穩(wěn)定為評分無明顯變化，下降為評分減少≥10分。3）中醫(yī)證候改善：觀察咳嗽、心悸、胸悶癥狀。4）不良反應(yīng)：觀察皮膚過敏、發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、肝腎毒性。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）專家評述、綜述、動物實驗及與研究內(nèi)容無關(guān)文獻(xiàn)。2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，包括中英互譯文獻(xiàn)，只納入其中1篇。3）肝腎功能、血液學(xué)檢查明顯異常者。4）評價指標(biāo)不明確，數(shù)據(jù)分析不合理文獻(xiàn)。

1.4 評價方法

1.4.1 研究篩選 由2名研究者獨立檢索文獻(xiàn)，閱讀擬納入文獻(xiàn)題目及摘要部分，刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)文獻(xiàn)，然后查找并閱讀全文，最終確定符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。如兩者結(jié)果有分歧，則通過第三方討論協(xié)商。

1.4.2 資料選取 1名研究者提取并錄入資料，另1名研究者核對資料。內(nèi)容包括：納入研究基本情況（基本資料、處理措施、評價指標(biāo)等）及評價指標(biāo)結(jié)果數(shù)據(jù)等。對納入資料不完善研究，可以聯(lián)系研究者并獲取資料并補充研究報告。

1.4.3 質(zhì)量評價 由研究人員根據(jù)其制定的統(tǒng)一文獻(xiàn)質(zhì)量評價表進(jìn)行質(zhì)量評價，采用RCT的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括以下4項內(nèi)容：1）隨機序列產(chǎn)生。2）隨機化隱藏。3）盲法。4）撤出與退出。根據(jù)納入文獻(xiàn)內(nèi)容分別對上述4項內(nèi)容進(jìn)行評價，得出分?jǐn)?shù)，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4.4 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），其區(qū)間估計均采用95%可信區(qū)間（CI）表示。其次，對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如試驗結(jié)果異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型合并分析；如試驗結(jié)果異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．1，I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型合并分析。對潛在發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”（funnel plot）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)98篇，其中CNKI 45篇；維普15篇；萬方37篇；PubMed 1篇。根據(jù)納、排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)13篇，其中1篇英文文獻(xiàn)，12篇中文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 13篇納入文獻(xiàn)共涉及研究對象724例，試驗組367例，對照組357例。通過改良后Jadad量表評分發(fā)現(xiàn)，僅有1篇文獻(xiàn)分?jǐn)?shù)大于3分，其余均小于3分，故文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。文獻(xiàn)具體資料見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)表偏倚分析 以相對危險度（RR）為橫坐標(biāo)，log[RR]為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，對胸水控制有效率及生活質(zhì)量改善進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（圖2、圖3），大部分點在倒置漏斗圖范圍之內(nèi)，其中胸水控制有效率基本對稱分布基線兩側(cè)，不存在明顯發(fā)表偏倚；而生活質(zhì)量改善可能存在發(fā)表性偏倚。

2.3.2 胸水控制有效率 共12項研究[6-11，13-18]報道胸水控制有效率指標(biāo)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P=0．83，I2=0%），研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖4。兩組胸水控制有效率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1．29，95%CI（1．15，1．45），P＜0．00 01]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3.3 生活質(zhì)量改善 共6項研究[8-10，14-15，18]報道生活治療改善指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗（P=0．67，I2=0%），研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖5。兩組生活治療改善比較具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1．64，95%CI（1．32，2．04），P＜0．000 01]。

2.3.4 中醫(yī)證候改善 臨床試驗中報道多種中醫(yī)證候改善情況，主要有咳嗽、胸悶、心悸、乏力等，考慮部分研究已將KPS評分納入評價指標(biāo)，故主要觀察咳嗽[8-10]、胸悶[1，10]、心悸[1，8-9]并進(jìn)行 Meta 分析，見圖6、7、8。試驗組患者咳嗽、胸悶、心悸癥狀均得到有效緩解。

2.3.5 毒副反應(yīng) 納入試驗中報告多種不良反應(yīng)，主要有皮膚過敏、胸痛、發(fā)熱、骨骼肌疼痛、乏力、骨髓抑制、肝腎功能損害情況、惡心嘔吐等。Meta分析結(jié)果表2。中藥外敷療法不良反應(yīng)主要為皮膚過敏，與對照組比較具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

研究表明，四氣中溫、熱兩氣對辛味中藥揮發(fā)油透皮促滲效果影響具有顯著性差異。辛苦味、歸脾經(jīng)中藥揮發(fā)油可能具有較強透皮促滲效果。納入研究病例中多用茯苓、白術(shù)、黃芪等以益氣健脾化濕；水蛭、莪術(shù)、大戟、葶藶子以活血化瘀利水[19]。田鑫等[9]發(fā)現(xiàn)，在以桂皮醛及克里拉京為標(biāo)識物進(jìn)行透皮吸收實驗時，透皮性均被證實。水蛭也可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長，提高細(xì)胞免疫功能[20]。體外研究顯示，葶藶子提取物及揮發(fā)油可抑制人肺癌、乳腺癌和胃癌的細(xì)胞活性[21]。黃芪成分黃芪多糖APS具有明顯抗腫瘤及提高機體免疫力作用[22]。相關(guān)研究顯示：茯苓多糖具有提高機體免疫力及抗腫瘤作用[23]。綜上，Meta分析結(jié)果表明單獨中醫(yī)外治法不僅治療惡性胸腔積液，亦可改善患者臨床癥狀、提高生活治量；常規(guī)治療聯(lián)合中醫(yī)外治法收到更好療效。不良反應(yīng)主要為皮膚過敏，經(jīng)對癥處理后得到有效緩解。并未增加骨髓抑制及肝腎損害，具有一定安全性。

表1 納入研究一般資料

圖2 胸水控制有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖3 生活質(zhì)量改善發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 兩組患者胸水控制有效率比較的Meta分析

圖5 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較的Meta分析

圖6 兩組患者咳嗽癥狀改善情況比較的Meta分析

圖7 兩組患者胸悶癥狀改善情況比較的Meta分析

圖8 兩組患者心悸癥狀改善情況比較的Meta分析

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較的Meta分析

局限性分析及啟示：1）納入文獻(xiàn)僅1篇英文文獻(xiàn)，其余為發(fā)表于國內(nèi)中文文獻(xiàn)?？赡艽嬖谝欢òl(fā)表偏倚。2）13篇文獻(xiàn)僅4篇具體描述隨機分配方法而對隨機隱藏及盲法應(yīng)用均未具體描述。3）13篇文獻(xiàn)中西醫(yī)治療方案藥物、療程不盡相同，可能影響試驗結(jié)果客觀性。雖然單獨使用中醫(yī)外治法或常規(guī)治療聯(lián)合中醫(yī)外治法治療惡性胸腔積液有一定臨床效果，鑒于納入文獻(xiàn)局限性，尚需擴大樣本量及更高質(zhì)量的研究，以期更加合理指導(dǎo)臨床。