劉香丹，田玉玲2，司海娜

帕金森病(PD)是一種老年人群十分常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，典型癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙，除此之外常伴發(fā)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。認(rèn)知障礙及體位性低血壓均是PD最為常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，可貫穿疾病全程，且對(duì)病人日常生活產(chǎn)生極大影響。這兩種非運(yùn)動(dòng)癥狀之間是否具有相關(guān)性，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此尚存在爭(zhēng)議。因此，本研究從帕金森病認(rèn)知障礙及體位性低血壓的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及二者之間關(guān)系進(jìn)行概述，為帕金森病認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)防提供參考。

1 流行病學(xué)

1.1 帕金森病 因研究方法以及PD診斷標(biāo)準(zhǔn)使用的不同，故不同的研究中PD的發(fā)病率不同。研究顯示PD的發(fā)病率在所有人群中發(fā)病率為0.1%～0.2%[1]。50歲以下人群發(fā)病率相對(duì)較低，在Park West的研究中，PD符合國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出PD的年發(fā)病率為13.5/10萬(wàn)人，在265例病人中50歲以下者僅有8例(3%)[2]。PD患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，其患病率分別為60 歲0.25%、65 歲0.5%、70 歲1%、75 歲1.5%、80 歲2.5%、85歲3.5%～4.0%[3]。以上數(shù)據(jù)均為國(guó)外研究結(jié)果，而目前關(guān)于我國(guó)帕金森病的發(fā)病率研究數(shù)據(jù)較少，2014 年的一項(xiàng)Meta分析對(duì)我國(guó)(包括臺(tái)灣地區(qū))1983年—2009年報(bào)道的13項(xiàng)PD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行匯總，共納入4 214 945人，病人1 226例，其結(jié)果顯示：我國(guó)總?cè)巳篜D患病率為190/10萬(wàn)人，年齡亞組分析，50 ～59 歲人群PD患病率為133/10萬(wàn)人，60～69歲PD患病率為422/10萬(wàn)，70～79歲PD患病率為825/10萬(wàn)人，80 歲以上PD患病率1 663/10萬(wàn)人，全人群PD年發(fā)病率約為362/10萬(wàn)人[4]，總體呈現(xiàn)患病率低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)、發(fā)病率高于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的趨勢(shì)。

1.2 帕金森病認(rèn)知障礙 認(rèn)知功能障礙是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括帕金森病輕度認(rèn)知損害(PD-MCI) 和帕金森病癡呆(PDD)。因研究方法及所用認(rèn)知檢查方法不同，故關(guān)于PD認(rèn)知障礙流行病學(xué)結(jié)果不盡相同。Aarsland等[5]對(duì)來(lái)自8項(xiàng)隊(duì)列研究的1 346例PD病人進(jìn)行橫斷面流行病學(xué)研究，并對(duì)各認(rèn)知域進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)有25.8% PD病人有輕度認(rèn)知損害，認(rèn)知域損害發(fā)生率：記憶損害13.3%，視空間11.0%，注意/執(zhí)行功能10.1%[5]。在人群中帕金森病相關(guān)癡呆占3%～4%，65歲人群中PDD發(fā)生率為0.3%～0.5%[6]。另外來(lái)自我國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)漢族人群的研究收集了80例早中期非癡呆PD病人和86名健康對(duì)照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組中有30例執(zhí)行功能障礙，27例記憶力受損，8例視覺(jué)功能障礙，7例有注意力損害，48例(60%)PD病人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[7]。

1.3 帕金森病體位性低血壓 體位性低血壓(orthostatic hypotention，OH)也是PD常見(jiàn)的一個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀。Velseboer等[8]對(duì)25項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析顯示，PD伴OH的患病率為30.0%～64.9%。但綜合多數(shù)研究結(jié)果顯示PD伴發(fā)OH 的發(fā)生率為14%～47%[9-11]。OH主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭暈、眩暈、視物模糊、疲乏、暈厥等；還可能因低血壓引起機(jī)體血流灌注不足，出現(xiàn)其他系統(tǒng)癥狀，比如心悸、胸痛、消化不良、惡心嘔吐、呼吸困難、焦慮、抑郁等，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。在一項(xiàng)悉尼多中心研究中對(duì)136例PD病人進(jìn)行了為期20年的研究隨訪，其中48%的病人有癥狀性直立性低血壓[12]。一項(xiàng)研究收集了1 125例PD病人進(jìn)行癥狀性O(shè)H發(fā)病率評(píng)估，其中有癥狀的OH發(fā)生率僅為18%，而無(wú)癥狀OH為82%[13]。2016年Merola等[14]對(duì)121例PD病人(排除高血壓病史和因膀胱疾病服用α-受體拮抗劑者)進(jìn)行臥立位血壓測(cè)量以及直立性低血壓癥狀評(píng)估(OHSA)問(wèn)卷調(diào)查，將121例PD病人依據(jù)是否有OH癥狀分為癥狀性O(shè)H組和無(wú)癥狀OH組；根據(jù)OH嚴(yán)重程度，分為OH-組(<20/10 mmHg)、中度OH+組(>20/10 mmHg但<30/15 mmHg)、重度OH+組(>30/15 mmHg)。對(duì)各組間日常生活能力(ADL/ iADL)、行走能力評(píng)價(jià)量表(ACM)及PD生活量表(PDQ-8)和跌倒發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果顯示121例PD病人發(fā)生OH 37例(30.6%)，其中23例(62.2%)有癥狀，另外14例(37.8%)無(wú)相關(guān)癥狀。有癥狀和無(wú)癥狀OH+病人的ADL/iADL和ACM得分相似，但兩組得分均明顯低于OH-病人(P=0.035)。有癥狀和無(wú)癥狀OH+病人的PDQ-8得分和跌倒發(fā)生率均相似，與OH-相比，其PDQ-8得分及跌倒發(fā)生率更高。由于病例選擇、血壓測(cè)量、對(duì)OH癥狀的評(píng)估等因素，故對(duì)于癥狀性O(shè)H的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)各研究結(jié)果不盡相同?？傊两鹕∪说捏w位性低血壓發(fā)生率較高，除外有癥狀的OH ，還存在一部分無(wú)主觀癥狀的OH病人，其對(duì)病人日常生活的影響以及跌倒風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生與癥狀性O(shè)H相似。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 帕金森病認(rèn)知障礙 目前關(guān)于PD認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。而有關(guān)PD-MCI病理學(xué)機(jī)制的研究比較少。據(jù)現(xiàn)有研究，PD認(rèn)知障礙的病理機(jī)制較復(fù)雜，與α突觸核蛋白、β樣淀粉沉積、神經(jīng)遞質(zhì)等均可能有相關(guān)性。Aarsland等[15]報(bào)道了4例PD病人伴輕度認(rèn)知障礙病人，其中有3例在新皮質(zhì)有Lewy體沉積，而另外1例則沒(méi)有。所以是否路易小體為PD-MCI的致病機(jī)制尚不明確。Adler等[16]對(duì)8例PD-MCI病人進(jìn)行研究(4例單純記憶損害型，4例非記憶損害型)，8例病人均有Lewy體沉積和阿爾茨海默病樣病理改變。4例單純記憶損害型病人Lewy體主要累及部位為2例腦干、1例腦干-邊緣、1例新皮層；非記憶損害型中2例腦干-邊緣、1例新皮層、1例腦干。8例病人中4例存在輕微缺血性卒中及白質(zhì)變性等腦血管病樣病理改變，與認(rèn)知功能障礙之間無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)果可見(jiàn)具有相同臨床表現(xiàn)的PD-MCI(單純記憶損害型)其病理改變部位及累及程度并不相同，PD-MCI病理表現(xiàn)存在異質(zhì)性，病理改變與認(rèn)知功能障礙之間難以建立直接確切聯(lián)系。關(guān)于PDD中的病理基礎(chǔ)現(xiàn)在也仍存在廣泛爭(zhēng)議。一些學(xué)者支持大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的路易小體和路易體突起是PDD最主要的特異性病理改變。一些學(xué)者認(rèn)為，AD型病理在PDD中起著主要作用。但也有一些研究認(rèn)為路易體沉積于AD病理共同構(gòu)成PDD的病理基礎(chǔ)。在一項(xiàng)22例PDD病例的研究中，2例未見(jiàn)皮質(zhì)路易體沉積，13例(59%)有明顯的皮質(zhì)路易體沉積，7例(32%)兼有皮質(zhì)路易體沉積和AD病理改變[17]。Irwin等[18]對(duì)92例癡呆PD病人和48例非癡呆PD病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)路易體沉積的嚴(yán)重程度是與癡呆最相關(guān)性的因素。而另外一些研究表示相比神經(jīng)變性神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)異常才是PD-MCI的關(guān)鍵[19-21]。前紋狀體通路中的多巴胺缺乏被認(rèn)為起關(guān)鍵作用，新的證據(jù)將多巴胺功能和海馬長(zhǎng)期增強(qiáng)與PD中的認(rèn)知障礙聯(lián)系起來(lái)[22-23]。Bohnen等[24]研究發(fā)現(xiàn)新皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶減少與非癡呆PD病人的認(rèn)知功能降低相關(guān)。

2.2 帕金森病體位性低血壓 PD的體位性低血壓與疾病本身及抗帕金森病藥物的使用都有關(guān)系。PD 的病理生理特征是腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和路易小體的沉積。自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)組成。其中交感神經(jīng)的主要功能之一就是維持血壓變化及保持器官灌注[25]。根據(jù)Braak 學(xué)說(shuō)，路易小體累及迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核、嗅球、胃黏膜下神經(jīng)叢和交感神經(jīng)節(jié)前纖維，從而對(duì)自主神經(jīng)功能產(chǎn)生影響。早期Gibb等[26]的研究也顯示帕金森病除了黑質(zhì)細(xì)胞的退化，在以下區(qū)域也被發(fā)現(xiàn)有路易體和神經(jīng)元丟失：①自主調(diào)節(jié)區(qū)域，如下丘腦、臂旁核，髓質(zhì)中間網(wǎng)狀區(qū)、藍(lán)斑和中縫核；②節(jié)前副交感神經(jīng)區(qū)域，如E-W核和迷走神經(jīng)背核；③節(jié)前交感神經(jīng)元中間外側(cè)細(xì)胞柱；④椎旁神經(jīng)元和椎旁自主神經(jīng)節(jié)。血壓調(diào)節(jié)主要通過(guò)生理反饋機(jī)制壓力感受環(huán)路(顱底-尾椎副交感及胸廓-腰骶交感神經(jīng))調(diào)節(jié)血壓并使其在不同的位置和情況下保持在一個(gè)恰當(dāng)?shù)乃?，PD 病理則會(huì)累及以上部位[27]。站立時(shí)，重力導(dǎo)致血液匯集在下肢和內(nèi)臟循環(huán)，導(dǎo)致下肢靜脈回流減少，回心血量減少，每搏輸出量降低。在正常情況下，壓力反射引起交感神經(jīng)增強(qiáng)，心迷走神經(jīng)緊張性降低。這些調(diào)整增加血管張力、心率和心臟收縮性，從而維持血壓。

3 帕金森病認(rèn)知障礙與體位性低血壓關(guān)系

直立性低血壓和認(rèn)知障礙都是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，而直立性低血壓和認(rèn)知障礙之間是否相互關(guān)聯(lián)、直立性低血壓是否直接影響PD病人認(rèn)知障礙目前仍不清楚。Boylan等[28]將55例PD病人分為PD非OH組、PDOH組及正常對(duì)照組，結(jié)果顯示與正常對(duì)照組比較，PDOH組病人仰臥位認(rèn)知缺陷更嚴(yán)重以及直立位時(shí)認(rèn)知下降幅度更大，且在PD特異性認(rèn)知域以及整體認(rèn)知域中均有下降。但是，直立位測(cè)量認(rèn)知時(shí)，PD非OH組病人認(rèn)知功能處于正常對(duì)照組和PDOH組中間。另外認(rèn)知功能下降隨著回歸仰臥位可逆轉(zhuǎn)，故姿勢(shì)變化與認(rèn)知表現(xiàn)之間的緊密相關(guān)性表明血壓下降本身會(huì)損害認(rèn)知功能。另外一項(xiàng)收集44例PD病人的研究中，其中17例(39%)伴有OH，這些病人運(yùn)動(dòng)、平衡和認(rèn)知功能評(píng)分均較無(wú)OH的PD病人明顯降低(P<0.05)[29]。Udow等[30]對(duì)22項(xiàng)有關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果其中17項(xiàng)研究的結(jié)論均為α突觸核蛋白病病人OH與認(rèn)知損害相關(guān)。雖然α-突觸核蛋白病病人OH與認(rèn)知功能損害相關(guān)性的機(jī)制尚不清楚，但目前有三種假說(shuō)：①α-突觸核蛋白在腦及外周彌漫性沉積導(dǎo)致OH與認(rèn)知損害發(fā)生；②OH介導(dǎo)的腦低灌注損害認(rèn)知；③前兩者協(xié)同作用，加速認(rèn)知下降。Allcock等[31]將175例PD病人分為OH組非OH組，在調(diào)整對(duì)于年齡和左旋多巴等效劑量的影響后，OH組與非OH組在全面認(rèn)知功能檢查與癡呆發(fā)生率方面均無(wú)明顯差異，但是，OH組注意力與情景記憶認(rèn)知域得分低于非OH組?？傊壳按蟛糠盅芯拷Y(jié)果顯示PD認(rèn)知障礙與體位性低血壓是相關(guān)的，伴有OH的PD病人更容易發(fā)生認(rèn)知障礙或認(rèn)知損害更嚴(yán)重。

在調(diào)整疾病病程和老年斑密度的多變量模型中，內(nèi)嗅皮質(zhì)和前扣帶皮質(zhì)中(ACC)LB的沉積與癡呆有關(guān)。ACC不僅與獎(jiǎng)賞機(jī)制、注意力和動(dòng)機(jī)相關(guān)，而且被認(rèn)為在ANS控制中也起作用。Matsui等[32]報(bào)道，與不伴OH的PD病人相比伴有OH的PD病人雙側(cè)ACC灌注不足。故ACC可能是認(rèn)知和自主功能的重要連接部位，PD病人認(rèn)知功能的下降可能與OH導(dǎo)致ACC缺血所致。除了共同的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)外，OH與認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系還可能與其共同的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制相關(guān)。在PD早期可見(jiàn)外周去甲腎上腺素能神經(jīng)元的喪失，在中樞，去甲腎上腺素通過(guò)促進(jìn)大腦區(qū)域的功能整合而影響認(rèn)知過(guò)程如注意力和工作記憶[33]。而去甲腎上腺素和腎上腺素等是自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)發(fā)揮作用的化學(xué)遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)人體血壓的變異和保證器官的灌注。因此，廣泛的外周和中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元喪失可能是連接PD的OH和認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的基礎(chǔ)。但是現(xiàn)有的研究均對(duì)外周或中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失進(jìn)行單獨(dú)研究，對(duì)于同時(shí)包含外周及中樞NE神經(jīng)元缺失的研究較缺乏。

4 小結(jié)與展望

OH和認(rèn)知障礙都是PD很常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，二者在解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)遞質(zhì)之間均有共同之處。大多數(shù)研究表明OH與認(rèn)知，尤其是前額葉執(zhí)行功能相關(guān)。然而，這些研究大多為橫斷面研究及樣本量較小，并且沒(méi)有校正如年齡、疾病嚴(yán)重程度和病程等的影響，故就目前而言，PD病人的OH是否與認(rèn)知功能下降有確切關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。若反復(fù)發(fā)作的體位性低血壓會(huì)影響認(rèn)知功能，可以為PD認(rèn)知障礙帶來(lái)新的治療思路。