候書賢 ，劉達(dá)瑾2 ，任 斌，畢雪斐

隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、人口老齡化的出現(xiàn)、危險(xiǎn)因素的暴露，使心血管疾病患病率持續(xù)上升，現(xiàn)患病人數(shù)約2.9億人，其中心力衰竭為各種心血管疾病的終的終末階段，患病人數(shù)可達(dá)450萬人[1]。逐漸增加的心血管相關(guān)治療費(fèi)用給社會及家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，心血管疾病的防治已成為關(guān)注焦點(diǎn)，心臟康復(fù)結(jié)合二級預(yù)防的醫(yī)療模式迅速發(fā)展[2]。運(yùn)動康復(fù)作為心臟康復(fù)的核心，也是心臟康復(fù)發(fā)展中資金的主要流向，國內(nèi)外對其療效的觀察已經(jīng)做了大量的研究。但是目前國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動康復(fù)對慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)病人療效的觀察尚無全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析方法評估運(yùn)動康復(fù)對射血分?jǐn)?shù)降低的CHF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)病人左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、峰值攝氧量(peak oxygen uptake，VO2peak)及無氧閾值(anaerobic threshold，AT)的影響，同時(shí)統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)動康復(fù)是否影響病人的心血管相關(guān)死亡率及再住院率。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 HFrEF病人，即有臨床癥狀和/或體征，并且LVEF<40%[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動康復(fù)治療，對照組為常規(guī)藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) LVEF、VO2peak、AT、死亡及再住院人數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報(bào)告；存在研究設(shè)計(jì)缺陷；數(shù)據(jù)不完整、不可靠；結(jié)局效應(yīng)不明確。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫及EMbase、Cochrane Library、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：運(yùn)動康復(fù)、運(yùn)動療法、慢性心力衰竭；英文檢索詞：heart failure、exercise、training、physical training、exercise rehabilitation。檢索時(shí)間為2000年1月1日—2018年5月31日。語言限制為中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選、交叉核對，如有異議則進(jìn)行討論或由第三位研究者仲裁。

1.4 質(zhì)量評估 采用PEDro量表對文獻(xiàn)的納入條件、隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、基線特征、結(jié)果評價(jià)等11個方面進(jìn)行質(zhì)量評估，每個條目計(jì)1分，評分≤6分則認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量差不考慮納入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Review Manager 5.3對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，包括LVEF、VO2peak、AT，研究數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量，采用均方差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)，繪制漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行檢測。對各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，可以包括不同運(yùn)動強(qiáng)度、年齡等。若研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)5 412篇，通過閱讀題目和摘要篩選出可能文獻(xiàn)84篇，對這些文獻(xiàn)進(jìn)行全篇閱讀并利用PEDro量表質(zhì)量評估，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且評分≥7分的文獻(xiàn)34篇，其中12篇因結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不理想(無效應(yīng)值)或無相關(guān)結(jié)局報(bào)道被剔除，最終納入文獻(xiàn)22篇[4-25]。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 研究特點(diǎn) 所納入22篇研究中英文文獻(xiàn)19篇、中文文獻(xiàn)3篇，研究隨訪時(shí)間為8周至12月，研究對象數(shù)量最少29例，最多173例，地域多為亞洲、歐洲、美洲。其中兩項(xiàng)[7，12]研究根據(jù)運(yùn)動強(qiáng)度分成了有氧間歇訓(xùn)練(aerobic interval training，AIT)、中度持續(xù)訓(xùn)練(moderate continuous training，MCT)及常規(guī)治療組。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：*依次為高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度及對照組的3組數(shù)據(jù)。常規(guī)治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、利尿劑、地高辛等藥物治療及結(jié)合疾病的健康教育

2.3 Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對報(bào)道了LVEF、VO2peak、AT結(jié)果的研究分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算I2分別為74%(P<0.05)、88%(P<0.05)、92%(P<0.05)，異質(zhì)性較大，則根據(jù)研究的運(yùn)動強(qiáng)度、年齡進(jìn)行亞組分析。

2.3.2 年齡亞組 根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新年齡分段[26]及研究中年齡特點(diǎn)，以60歲、75歲為界(試驗(yàn)組)將研究分為中年組(<60歲)、年輕老年組(60～74歲)及老年組(≥75歲)。對LVEF、VO2peak、AT分別進(jìn)行亞組分析。

2.3.2.1 對LVEF的年齡亞組Meta分析 中年組5項(xiàng)[13，17，21-22，25]研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.57，95%CI(1.09，4.06)，P=0.000 7]；年輕老年組10項(xiàng)[5，7-12，15-16，23]研究間有異質(zhì)性(I2=65%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.61，95%CI( 4.09，7.14)，P<0.000 01]；老年組3項(xiàng)[4，12，24]研究間存在異質(zhì)性(I2=84%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=6.15，95%CI(-0.66，12.95)，P=0.08]。詳見圖2。

圖2 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后LVEF年齡亞組森林圖

2.3.2.2 對VO2peak的年齡亞組分析 中年組8項(xiàng)[6，13-14，17-21]研究間存在異質(zhì)性(I2=83%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.57，95%CI(2.32，4.82)，P<0.000 01]；年輕老年組7項(xiàng)[7，9-12，15-16]研究間存在異質(zhì)性(I2=92%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.50，95%CI(-0.10，3.09)，P=0.07]；老年組僅1項(xiàng)[12]研究，故未進(jìn)行Meta分析。詳見圖3。

圖3 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后VO2peak年齡亞組的分析的分析森林圖

2.3.2.3 對AT的年齡亞組分析 中年組4項(xiàng)[13，17-18，20]研究間存在異質(zhì)性(I2=75%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.68，95%CI( 2.13，5.22)，P<0.000 01]；年輕老年組3項(xiàng)[7，9，12]研究間存在異質(zhì)性(I2=96%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.87，95%CI(-0.10，3.84)，P=0.06]；老年組僅1項(xiàng)[12]數(shù)據(jù)，故未進(jìn)行Meta分析。詳見圖4。

2.3.3 運(yùn)動強(qiáng)度亞組 依據(jù)2014年慢性穩(wěn)定性心力衰竭運(yùn)動康復(fù)中國專家共識[27]中推薦的運(yùn)動強(qiáng)度：心率儲備的60%～80%、攝氧量儲備的60%～70%、通氣無氧閾值水平時(shí)的心率、Borg自感勞累分級評分RPE 10～14分定義為中等運(yùn)動強(qiáng)度，并以此將運(yùn)動強(qiáng)度分為高、中、低3個等級。

2.3.3.1 對LVEF的運(yùn)動強(qiáng)度亞組Meta分析 低等運(yùn)動強(qiáng)度組共5項(xiàng)[4，9，15，23-24]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=81%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.21，95%CI( 1.70，8.72)，P=0.004]；中等運(yùn)動強(qiáng)度組共11項(xiàng)[5，7-8，10-12，16-17，21-22，25]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=76%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.14，95%CI(2.22，6.06)，P<0.000 1]；高等運(yùn)動強(qiáng)度組共3項(xiàng)[7，12-13]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=54%，P=0.11)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.26，95%CI(1.64，8.87)，P=0.004]。詳見圖5。

圖4 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后AT年齡亞組分析的森林圖

圖5 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后LVEF運(yùn)動強(qiáng)度亞組分析的森林圖

2.3.3.2 對VO2peak的運(yùn)動強(qiáng)度亞組Meta分析 低等運(yùn)動強(qiáng)度組共3項(xiàng)[9，14-15]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=80%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.43，95%CI(-2.02，2.89)，P=0.73]；中等運(yùn)動強(qiáng)度組共11項(xiàng)[6-7，10-12，16-21]研究，各研究間存異質(zhì)性(I2=88%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.81，95%CI( 1.76，3.85)，P<0.000 01]；高等運(yùn)動強(qiáng)度組共3項(xiàng)[7，12-13]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=60%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.53，95%CI(3.15，5.93)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后VO2peak運(yùn)動強(qiáng)度亞組分析的森林圖

2.3.3.3 對AT的運(yùn)動強(qiáng)度亞組Meta分析 低等運(yùn)動強(qiáng)度組僅1項(xiàng)[9]研究，未做Meta分析；中等運(yùn)動強(qiáng)度組共5項(xiàng)[7，12，17-18，20]研究，各研究間存在異質(zhì)性(I2=91%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.77，95%CI( 1.01，4.53)，P=0.02]；高等運(yùn)動強(qiáng)度組共3項(xiàng)[7，12-13]研究，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.90)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.27，95%CI(2.87，3.67)，P<0.000 01]。詳見圖7。

綜上所述，亞組分析結(jié)果顯示，僅LVEF的中年亞組及AT的高等運(yùn)動強(qiáng)度亞組異質(zhì)性下降明顯，所以LVEF的異質(zhì)性可能與年齡相關(guān)，AT的異質(zhì)性可能與運(yùn)動強(qiáng)度相關(guān)，但因其他各項(xiàng)分析均不相關(guān)，且各項(xiàng)研究間被認(rèn)為不存在臨床異質(zhì)性，則進(jìn)一步選用隨機(jī)效應(yīng)模型對LVEF、VO2peak及AT進(jìn)行Meta分析。

圖7 運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療后AT運(yùn)動強(qiáng)度亞組森林圖

2.3.4 總效應(yīng)量

2.3.4.1 LVEF 共17項(xiàng)研究[4-5，7-13，15-17，21-25]報(bào)道了LVEF相關(guān)結(jié)果，其中Fu等[7]和Wisloff等[12]的研究將AIT組和MCT組分別與常規(guī)治療組進(jìn)行比較，即共有19組數(shù)據(jù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對照組LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.59，95%CI(3.15，6.03)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.4.2 VO2peak 共15項(xiàng)研究[6-7，9-21]報(bào)道了VO2peak相關(guān)結(jié)果(17組數(shù)據(jù))，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.75，95%CI(1.86，3.65)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.3.4.3 AT 共7項(xiàng)研究[7，9，12-13，17-18，20]報(bào)道了AT相關(guān)結(jié)果(9組數(shù)據(jù))，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.80，95%CI(1.59，4.01)，P<0.000 01]。詳見圖4。

2.3.5 發(fā)表偏倚 運(yùn)用Review Manager 5.3軟件分別繪制LVEF、VO2peak、AT各項(xiàng)研究漏斗圖。詳見圖8～圖10?？梢?個漏斗圖中，較大樣本研究集中于漏斗圖的頂部，小樣本研究散在分布于底部，對稱性好，可認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

圖9 VO2peak漏斗圖

圖10 AT漏斗圖

2.4 心血管事件 在所納入文獻(xiàn)中共10項(xiàng)[8-9，11，14-17，21，23-24]及8項(xiàng)[8-9，14-17，21，23]研究分別報(bào)道了隨訪期間心血管相關(guān)死亡人數(shù)及再住院人數(shù)，其中總死亡人數(shù)為62例，總再住院人數(shù)為146例。試驗(yàn)組心血管相關(guān)死亡率為5.78%，再住院率為17.12%，而對照組的死亡率和再住院率分別為9.38%、27.05%。根據(jù)年齡劃分，CHF病人試驗(yàn)組的中年組心血管相關(guān)死亡率為8.16%，再住院率為25.17%，年輕老年組死亡率為4.31%，再住院率為10.75%，而老年組僅有一項(xiàng)研究對死亡人數(shù)進(jìn)行了報(bào)道，試驗(yàn)組心血管相關(guān)死亡率為5.01%。

3 討 論

根據(jù)Meta分析結(jié)果，運(yùn)動康復(fù)對CHF病人的LVEF、VO2peak、AT均有顯著改善作用?？赡芡ㄟ^多方面的機(jī)制發(fā)揮作用，包括細(xì)胞、組織、器官、系統(tǒng)[26-27]。Pearson等[28]的一項(xiàng)Meta分析顯示，運(yùn)動可以使射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭病人的內(nèi)皮功能增強(qiáng)，改善抗氧化作用，降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而提高心力衰竭病人身體機(jī)能。另外，運(yùn)動可降低左室舒張末期容量(EDV)、左室收縮末期容積(ESV)，增加LVEF，改善心室重塑，并通過增加骨骼肌的快速適應(yīng)能力，直接、間接增加VO2peak和運(yùn)動耐量[29]。年齡亞組分析中，中年組及年輕老年組運(yùn)動康復(fù)對LVEF有顯著改善，但老年組運(yùn)動康復(fù)與常規(guī)治療的差異不明顯。中年組對VO2peak、AT的改善作用是明確的，年輕老年組未能得到有效結(jié)果。這與既往研究結(jié)果，即運(yùn)動康復(fù)對老年病人仍可獲益不相符。老年組研究較少，對于高齡老年人運(yùn)動康復(fù)的選擇仍較為慎重，可用Fried衰弱量表[30]等對高齡老年人進(jìn)行衰弱評估，選用安全有效且依從性更好的治療方案。運(yùn)動強(qiáng)度亞組中，不同運(yùn)動強(qiáng)度的康復(fù)運(yùn)動均可使CHF病人獲益，且有隨運(yùn)動強(qiáng)度增大獲益逐漸增多的趨勢。Ismail等[31]對納入的74項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，最終觀察到隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加，心肺功能的改善幅度也隨之增加。Gomes-Neto 等[32]對高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度改善運(yùn)動能力的分析同樣得出前者短期內(nèi)優(yōu)于后者運(yùn)動康復(fù)及可以降低心血管相關(guān)死亡率及再住院率結(jié)果，且對年輕老年組的作用更加明顯。一個長達(dá)10年的隨訪研究中，運(yùn)動康復(fù)組與常規(guī)治療組心血管相關(guān)死亡及再住院人數(shù)分別為4例、10例及10例、25例[8]。大型臨床研究HF-ACTION共納入研究對象2 331例，隨訪平均30個月，同樣也觀察到運(yùn)動康復(fù)對降低心血管相關(guān)死亡率及再住院率的作用，與全因死亡率同樣相關(guān)[33]。運(yùn)動康復(fù)可改善CHF病人長期預(yù)后，降低總住院費(fèi)用，減輕家庭、社會負(fù)擔(dān)。

本分析中僅納入中英文文獻(xiàn)，存在一定的選擇偏倚；雖已嚴(yán)格按照檢索策略檢索相關(guān)文獻(xiàn)，但對于灰色文獻(xiàn)的檢索尚不夠全面；所納入文獻(xiàn)有部分結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)非直接數(shù)據(jù)，經(jīng)過二次計(jì)算，存在一定誤差；發(fā)表偏倚評估選用漏斗圖，存在主觀因素；各組研究異質(zhì)性均較大，合并分析價(jià)值降低，考慮其臨床同質(zhì)性選用隨機(jī)效應(yīng)模型。更系統(tǒng)、完整的Meta分析有待進(jìn)一步完成。

本系統(tǒng)評價(jià)顯示，運(yùn)動康復(fù)可明顯改善CHF病人LVEF、VO2peak及AT，降低CHF病人死亡率及再住院率。中年亞組、中等與高等運(yùn)動強(qiáng)度亞組病人LVEF、VO2peak及AT的改善效果確切。運(yùn)動康復(fù)對高齡老年CHF病人LVEF的改善不顯著，且相關(guān)研究較少，高齡老年病人的運(yùn)動康復(fù)應(yīng)更加慎重，可對其進(jìn)行衰弱評估并選擇個體化治療方案。