孔營(yíng)楠，詹松華，譚文莉，張大勇，莊麗華

偏頭痛是一種特發(fā)性頭痛，原因尚不明確，部分研究認(rèn)為系血管舒縮功能障礙所致。偏頭痛一直采用針刺療法治療且在臨床實(shí)踐中取得了顯著的成果。如今世界衛(wèi)生組織(WHO)也將偏頭痛作為針灸治療的適宜病種之一。流行病學(xué)研究顯示，每年全世界偏頭痛發(fā)病率約12%[1]，我國(guó)發(fā)病率達(dá)9.3%[2]。嚴(yán)重影響病人的身心健康，并給家庭乃至社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，研究人員越來(lái)越依賴于采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索針刺治療偏頭痛療效的中樞性機(jī)制，其中功能磁共振成像應(yīng)用最廣泛。

1 功能磁共振技術(shù)(fMRI)的概念及技術(shù)原理

20 世紀(jì)90 年代MRI技術(shù)應(yīng)用廣泛，功能磁共振成像從廣義上分為腦血流測(cè)定技術(shù)、腦代謝測(cè)定技術(shù)、神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)三大類別，灌注加權(quán)成像與血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)效應(yīng)構(gòu)成了腦血流測(cè)定技術(shù)；狹義上fMRI指血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent MRI，BOLD-fMRI)，將影像、解剖和功能3個(gè)因素結(jié)合在一起，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、可重復(fù)操作及高時(shí)空分辨力的特征，是一種可以在活的生命體有效定位腦功能網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)。BOLD-fMRI通過(guò)測(cè)量相對(duì)信號(hào)利用化學(xué)反應(yīng)的變化間接地記錄下人腦功能區(qū)域神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，在針灸經(jīng)絡(luò)領(lǐng)域中的研究應(yīng)用最多，尤其在針刺治療偏頭痛后的腦功能網(wǎng)絡(luò)改變方面應(yīng)用非常廣泛，近年來(lái)在《Science》和《Nature》上已發(fā)表了60余篇相關(guān)研究。

目前腦fMRI的研究模式主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)。前者設(shè)計(jì)方法包括事件相關(guān)設(shè)計(jì)和組塊設(shè)計(jì)。任務(wù)態(tài)功能磁共振用于個(gè)體研究，具有順序易于接受、直接反映任務(wù)效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，但缺點(diǎn)也是顯而易見(jiàn)的，包括任務(wù)設(shè)計(jì)復(fù)雜、受試者心理素質(zhì)差異、基線水平難以控制。靜息態(tài)指受試者平躺、安靜(閉目或睜目，但未進(jìn)入睡夢(mèng))、無(wú)精神思維活動(dòng)、最大限度讓軀體主動(dòng)(或被動(dòng))運(yùn)動(dòng)減少，能反映處于靜息態(tài)下的大腦神經(jīng)活動(dòng)。靜息態(tài)功能磁共振是在靜息態(tài)時(shí)，對(duì)受試者大腦的自覺(jué)神經(jīng)活動(dòng)血氧水平進(jìn)行測(cè)量[3]，受試者易于配合，實(shí)施起來(lái)更容易，具有較高的一致性及影響因素較少等優(yōu)點(diǎn)。

BOLD-fMRI是以血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與腦局部神經(jīng)元能量活動(dòng)間的內(nèi)在聯(lián)系為基石[4]，即當(dāng)給大腦不同的感覺(jué)刺激(如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué))或?qū)嵭杏洃浰伎嫉染窕顒?dòng)時(shí)，其所對(duì)應(yīng)的功能皮質(zhì)區(qū)被激活，腦局部神經(jīng)元能量活動(dòng)隨即發(fā)生變化，進(jìn)而引起內(nèi)源性氧合血紅蛋白的改變即局部中樞血流量、血管床和靜脈床中氧合血紅蛋白都有所增加，但氧耗量卻沒(méi)有明顯增加。順磁性的脫氧血紅蛋白的減少及局部腦組織血流增加帶來(lái)的氧合血紅蛋白多于施加刺激導(dǎo)致的由于氧攝取產(chǎn)生的脫氧血紅蛋白，從而出現(xiàn)局部氧合血紅蛋白的增加而出現(xiàn)T2WI加權(quán)信號(hào)增強(qiáng)，并縮短橫向磁化弛豫效用，形成BOLD效應(yīng)。概括起來(lái)BOLD-fMRI就是集腦血流量、氧化血紅蛋白濃度、局部代謝及MR信號(hào)于一體，利用激活腦皮質(zhì)區(qū)的脫氧血紅蛋白的濃度變化及腦組織磁特性差異實(shí)現(xiàn)功能成像，并有賴于計(jì)算機(jī)相關(guān)分析軟件將其轉(zhuǎn)化處理為相應(yīng)圖像的一種新型技術(shù)[5]。

2 針刺治療偏頭痛靜息態(tài)fMRI研究

偏頭痛與帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化并稱為四大復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[6]，近年來(lái)越來(lái)越多的研究者將焦點(diǎn)聚集在偏頭痛疼痛相關(guān)單一腦功能網(wǎng)絡(luò)異常和中醫(yī)針刺作用前后大腦不同功能區(qū)域的變化，利用相對(duì)成熟的功能顯像技術(shù)fMRI，從靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)層面來(lái)研究生理、病理狀態(tài)下偏頭痛的變化規(guī)律。

2.1 偏頭痛疼痛相關(guān)異常腦功能網(wǎng)絡(luò)研究 靜息態(tài)時(shí)，許多獨(dú)立且空間連貫的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)存在于大腦中，比如突顯網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行支配網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等。國(guó)內(nèi)外研究表示，長(zhǎng)期發(fā)作的偏頭痛病人，除以疼痛作為主訴外，腦結(jié)構(gòu)功能也會(huì)隨之發(fā)生一些隱匿性改變，這些變化存在于扣帶回、島葉、軀體感覺(jué)皮層和眶額葉皮層等結(jié)構(gòu)，這些區(qū)域與疼痛處理存在密切關(guān)系[7]。

多項(xiàng)研究表明，靜息態(tài)時(shí)多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)異常的功能連接度與偏頭痛發(fā)作時(shí)疼痛的程度具有相關(guān)性。Tessitore等[8]選取20例無(wú)先兆偏頭痛病人進(jìn)行默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接度研究，發(fā)現(xiàn)頂葉與前額葉之間功能連接度減低。Russo等[9]研究了無(wú)先兆偏頭痛病人的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)前扣帶回與額中回的功能連接度呈降低的趨勢(shì)。Tessitore等[10]的研究也證實(shí)偏頭痛病人執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)降低，通過(guò)對(duì)比分析還發(fā)現(xiàn)病人有無(wú)先兆性疼痛并不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Mainero等[11]研究了偏頭痛病人中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)(periaqueductal graynetwork，PAGN)在靜息態(tài)中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)杏仁核、前扣帶回、額葉皮層等與中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)的功能連接度減低，這些大腦結(jié)構(gòu)在調(diào)節(jié)疼痛的中樞軸上起著重要作用，而偏頭痛病人大腦中產(chǎn)生疼痛和軀體感覺(jué)的功能區(qū)與中央導(dǎo)管周圍灰質(zhì)功能連接度增加。 Li等[12]以 12 例無(wú)征兆性偏頭痛病人大腦右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)作為研究對(duì)象，與健康組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)病人右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)與中央前、后回，左側(cè)頂下小葉的功能連接度均明顯降低，而疼痛的處理與這些腦功能區(qū)存在直接或間接的聯(lián)系。

在大腦靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)中，疼痛的整合主要與運(yùn)動(dòng)感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(SMN)、突顯網(wǎng)絡(luò)(SN)、控制執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(ECN)和額頂網(wǎng)絡(luò)(FPN)這些靜息腦功能網(wǎng)絡(luò)緊密聯(lián)系，不可分割。而下行疼痛調(diào)節(jié)軸主要涉及中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)區(qū)。若將這些單一的因素看作整體可以發(fā)現(xiàn)這些獨(dú)立的靜息腦功能網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行接近于整合模式，但具體整合模式及規(guī)律尚未發(fā)現(xiàn)，因此，如果能找到偏頭痛病人的靜息態(tài)疼痛相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)動(dòng)開(kāi)關(guān)，進(jìn)一步可能會(huì)找到偏頭痛特征性的“大腦指紋”，為針刺治療偏頭痛提供新的靶點(diǎn)。

任務(wù)態(tài)功能磁共振成像對(duì)偏頭痛病人的研究表明：當(dāng)疼痛發(fā)作時(shí)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)區(qū)域及微觀結(jié)構(gòu)都會(huì)有所改變，甚至損傷，參與其中的主要有前額皮質(zhì)、扣帶回、島葉、丘腦等大腦結(jié)構(gòu)[13]。

2.2 針刺治療偏頭痛即刻效應(yīng)fMRI研究 近年來(lái)隨著功能磁共振技術(shù)的興起及神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，利用針刺研究大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)越來(lái)越受到實(shí)驗(yàn)人員的關(guān)注，基于fMRI研究針刺對(duì)大腦結(jié)構(gòu)功能的管理調(diào)控作用，已成為當(dāng)下針刺效應(yīng)機(jī)制研究主要契合點(diǎn)。Li等[14]對(duì)比偏頭痛病人與健康受試者發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)和兩側(cè)前楔葉間功能連接度減少更多存在于疾病狀態(tài)下，在針刺治療后，靜息態(tài)功能連接度在雙側(cè)前扣帶回頭端皮質(zhì)/前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與右側(cè)前楔葉之間有所增加，偏頭痛疼痛強(qiáng)度降低。任毅[15]應(yīng)用獨(dú)立成分分析法發(fā)現(xiàn)健康受試者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)上的調(diào)節(jié)作用過(guò)于廣泛化，功能連接度明顯減低，而針刺即刻效應(yīng)卻使默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)(DMN)功能連接度特異性顯著增強(qiáng)，這足以證明針刺足臨泣穴對(duì)偏頭痛病人的調(diào)節(jié)作用更具有特異性正向增強(qiáng)作用，后續(xù)該團(tuán)隊(duì)對(duì)針刺治療偏頭痛效應(yīng)機(jī)制fMRI研究得到的結(jié)果也與此結(jié)果相一致。郭太品[16]對(duì)健康受試者與患偏頭痛者同時(shí)針刺太沖穴療效進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)其針刺即刻效應(yīng)在fMRI圖像上表現(xiàn)不同，在病理狀態(tài)下穴位調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)更強(qiáng)、更突出，大腦和小腦先天結(jié)構(gòu)差異是其根本原因所在。而在針刺右側(cè)丘墟穴的研究[17]中，相較于健康受試者，偏頭痛病人針刺即時(shí)效應(yīng)體現(xiàn)在兩側(cè)大腦前額葉結(jié)構(gòu)區(qū)ReHo值降低，大腦兩側(cè)扣帶回、中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)區(qū)和丘腦等的ReHo值出現(xiàn)明顯的升高。

3 腧穴不同配伍治療偏頭痛機(jī)制的fMRI研究

目前偏頭痛的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要有藥物治療、創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性的神經(jīng)調(diào)制、神經(jīng)刺激療法及非藥物療法(如手法治療[18]和電刺激技術(shù)[19])，其中傳統(tǒng)的針灸治療憑借性價(jià)比高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)成為偏頭痛治療方案中最佳選擇。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)足三里[20]、外關(guān)[21]、后溪[22]等穴位研究較多，一致認(rèn)為針刺治療偏頭痛的即刻效應(yīng)與疼痛的緩解相關(guān)。趙凌[23]進(jìn)行循經(jīng)脈取穴和非經(jīng)穴的針刺對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人島葉的功能連接度和疼痛傳導(dǎo)通路受到循經(jīng)取穴針刺的特異性調(diào)控，非經(jīng)穴組病人在腦島-邊緣系統(tǒng)-小腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軸上，其功能連接度比經(jīng)穴組明顯減弱。同時(shí)，有研究顯示健康組的即刻針刺效應(yīng)明顯弱于患偏頭痛組，提出針刺“調(diào)其偏性”效應(yīng)的概念機(jī)制[16]。Hou等[24]通過(guò)對(duì)太陽(yáng)、百會(huì)、風(fēng)池等腧穴及肌肉固定點(diǎn)(枕額肌、皺眉肌、顳肌、斜方肌)同時(shí)注射肉毒桿菌，并將二者對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作的次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間和相關(guān)癥狀與穴位、肌肉固定點(diǎn)注射呈一定的負(fù)相關(guān)，且穴位注射較固定點(diǎn)注射改善更突出。Linde等[25]的最新研究也得出了相似的結(jié)果，并且還發(fā)現(xiàn)針灸相較于假干預(yù)有著更明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)與展望

功能磁共振成像在針刺治療偏頭痛機(jī)制研究中的應(yīng)用已有十幾年，從最初簡(jiǎn)單的腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常的觀察，到對(duì)單一腦功能網(wǎng)絡(luò)提取的研究。目前已經(jīng)在偏頭痛疼痛相關(guān)異常腦功能網(wǎng)絡(luò)研究、針刺治療偏頭痛即刻效應(yīng)fMRI研究、腧穴不同配伍治療偏頭痛機(jī)制的fMRI研究等方面取得了一些可觀的成績(jī)，但是在某些方面，如穴位不一致，刺激強(qiáng)度不一致，功能磁共振研究網(wǎng)絡(luò)沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)果等仍存在局限性，需依賴于研究人員的深入探索才能應(yīng)用fMRI技術(shù)成果來(lái)指導(dǎo)針灸治療偏頭痛臨床實(shí)踐，為現(xiàn)代化中醫(yī)提供創(chuàng)新性的研究思路。