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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病(CHD)，是動脈硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的常見病。本病多發(fā)于40歲以上成人，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家發(fā)病率較高；近年來發(fā)病率呈年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的主要疾病之一。其中急性冠脈綜合征(ACS)則更為兇險。目前關(guān)于冠心病病人的危險分級，尤其是其不良事件，即死亡或急性心力衰竭等，已經(jīng)成為熱點話題。故尋找更好、更準(zhǔn)確的生物學(xué)標(biāo)志顯得尤為重要。早些年的研究中顯示胱抑素C(CysC)是一種新型的反映腎功能損害的指標(biāo)，作用優(yōu)于肌酐，且在輕度腎損害的病人中尤為突出[1]。近期發(fā)現(xiàn)CysC與各種類型的冠心病病人均有相關(guān)性?，F(xiàn)就CysC與冠心病的相關(guān)性研究新進(jìn)展綜述如下。

1 CysC

胱抑素是一種內(nèi)源性的低分子量蛋白質(zhì)，其通過抑制半胱氨酸蛋白酶和控制蛋白水解來發(fā)揮作用?，F(xiàn)研究表明共有3種類型的胱抑素：細(xì)胞內(nèi)的CysA、CysB，細(xì)胞外的CysC、CysS、CysSA、CysSN等及大或者小分子量的激肽，其中對CysC的探究較為透徹。CysC是一種小分子量、非脂溶性的生物標(biāo)志物，它只能由腎臟清除，能自由透過腎小球基底膜并被近曲小管全部重吸收而腎小管不再分泌，可見CysC是反映腎小球濾過率的理想內(nèi)源性指標(biāo)。研究表明CysC與年齡、細(xì)胞死亡、細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白分解、細(xì)胞變異、某些細(xì)胞的增殖分化、抗原的加工和呈遞有關(guān)[2]。

2 CysC與冠心病的相關(guān)性

近年來，已有國內(nèi)外研究表明了CysC與CHD的直接相關(guān)性，特別是作為CHD病人發(fā)生急性冠狀動脈事件危險因素的價值[3]。關(guān)于其致病機(jī)制，有研究表明，CysC及其片段可能通過粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能而參與到炎癥反應(yīng)中。Lodh等[4]研究顯示血清CysC水平與超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)呈正相關(guān)關(guān)系，CysC在CHD病人的發(fā)展中起著重要的作用，并由此認(rèn)為其促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的機(jī)制是通過炎癥反應(yīng)來實現(xiàn)的。Dandana等[5]為證實CysC在預(yù)測冠心病方面的價值，研究了305例有冠狀動脈病變病人的生物學(xué)指標(biāo)(危險因素)，發(fā)現(xiàn)CysC每升高0.1 mg/L、hsCRP每升高2 mg/L、高密度脂蛋白每下降0.2 mmol/L、同型半胱氨酸每升高1.51 μmol/L，患CHD的概率分別增高34%、12%、5%、22%；進(jìn)一步通過證實CysC和這些指標(biāo)密切相關(guān)，尤其是與hsCRP的相關(guān)性，間接說明其可以作為預(yù)測冠心病病人病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。在一些特殊人群中，這種相關(guān)性仍存在：在老年病人中，CysC作為心血管事件及死亡率預(yù)測指標(biāo)的價值更為準(zhǔn)確及重要；即便在矯正了年齡和其他危險因素影響后，CysC仍是死亡及心血管事件的獨立危險因子[6-7]。Sugiyama等[8]研究了456例無慢性腎功能不全的冠狀動脈鈣化病人(42%為女性)，將這些病人以性別分組，按照鈣化評分將每組分為輕度(<10分)、中度(11～399分)、重度(≥400分)，發(fā)現(xiàn)在女性病人中，CysC水平隨著病情嚴(yán)重程度而升高，而在男性病人中未見此種變化；故證明血清CysC水平對于預(yù)測女性的冠狀動脈疾病有重要作用。Shafranskaya等[9]研究表明，行冠狀動脈搭橋術(shù)治療的冠心病病人，無論術(shù)前還是術(shù)后測量的血清CysC水平，均對住院期間的心血管病事件有預(yù)測價值；作為上述試驗的補充，Dardashti等[10]對行冠狀動脈搭橋術(shù)的冠心病病人平均隨訪3.5年，指出術(shù)前測量的血清CysC水平可作為院外死亡率的強有力預(yù)測因子。另有研究對CysC這個指標(biāo)進(jìn)行評估，測算出其敏感性及特異性分別為75.5%和75.0%[11]。

2.1 CysC與急性冠脈綜合征(ACS) ACS是冠心病中一種危險、進(jìn)展迅速的類型，是由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致動脈內(nèi)血栓形成，被認(rèn)為是大多數(shù)ACS發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。

2.2 CysC與不穩(wěn)定型心絞痛 粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定破裂、糜爛是UA病人的病理學(xué)特征，在斑塊破裂的基礎(chǔ)上，血小板聚集、血栓形成、冠狀動脈栓塞和痙攣，引發(fā)心肌缺血、心絞痛。李冠蘭等[14-15]研究認(rèn)為，均使用Braunwald分級法將病人分成3組，并選取同期健康者作為對照，比較各組CysC水平及陽性率。提示血清CysC水平對UA的診治及病情嚴(yán)重程度有指導(dǎo)意義。李鐵嶺等[16]共收集167例年齡大于75歲的高齡胸痛病人，測量其CysC水平，并隨訪6 個月內(nèi)主要心血管事件、病死率和再入院率。結(jié)果高Cys C 組病人終點事件發(fā)生率高于對照組。表明CysC可作為不穩(wěn)定型心絞痛病人近期心血管事件的預(yù)測因子。

2.3 CysC與STEMI 李姮等[17]選取STEMI病人321例，根據(jù)CysC水平分為C1組(<0.65 mg/L)、C2組(0.65～1.04 mg/L)、C3組(>1.04 mg/L)，并根據(jù)Gensini評分將病人分為輕中度病變組(≤80分)及重度病變組(>80分)，發(fā)現(xiàn)：C3組Gensini評分較其他兩組明顯升高，CysC與冠心病Gensini評分呈正相關(guān)，說明CysC對STEMI病人重度冠狀動脈病變具有很好的預(yù)測價值。Sliva等[18]將153例于急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后的STEMI病人納入研究，其中15例于住院期間發(fā)生了心源性休克或死亡，CysC水平(1.02±0.44)mg/L；進(jìn)一步對130例病人進(jìn)行隨訪，其中死亡11例，再發(fā)心肌梗死7例，較高的CysC水平與這些不良事件相關(guān)。故研究得出結(jié)論：經(jīng)PCI治療后的STEMI病人，血清CysC水平可以作為住院期間或者是長期不良事件的重要預(yù)測指標(biāo)。谷云飛等[19]對220例STEMI病人及350名正常體檢者(年齡均小于45歲)的兩組資料進(jìn)行對比分析，研究CysC水平在青年ST段抬高型病人中的預(yù)測價值。發(fā)現(xiàn)STEMI組CysC水平明顯高于對照組，而肌酐兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測CysC為獨立危險因素；同時發(fā)現(xiàn)CysC與C反應(yīng)蛋白(CRP)具有相關(guān)性，推測CysC可通過炎癥造成青年人STEMI的發(fā)生。這與之前的研究結(jié)果相符[20-21]。

2.4 CysC與非ST段抬高型心肌梗死 Windhauwen 等[22]通過對1 128例病人進(jìn)行研究和隨訪，按照胱抑素水平分成1組(CysC<0.86mg/L)、2組(CysC0.86～1.01 mg/L)、3組(CysC>1.01 mg/L)，1組、2組、3組4年內(nèi)死亡率分別為3.4%、6.2%、13.5%；3年內(nèi)心肌梗死再發(fā)率為5.5%、7.5%、9.8%。故得出結(jié)論：血清CysC水平對于肌鈣蛋白升高的NSTEMI病人的死亡率及再發(fā)心肌梗死率預(yù)測有重要價值。kerbolm等[23]利用PLATO研究方法對16 401例ACS病人及其1年內(nèi)發(fā)生終點事件的概率進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)CysC水平每上升0.35 mg/L，在矯正了相關(guān)因素影響后，ACS病人的風(fēng)險比上升1.45；CysC水平高于1.11 mg/L的病人，其終點事件概率增長為21%。這種增長趨勢在全部ACS病人或NSTEMI病人及極其少數(shù)STEMI病人中可見。該研究證明：在NSTEMI病人的1年內(nèi)終點事件發(fā)生率中，血清CysC為獨立預(yù)測因子。Ristiniemi等[24]首先選取了NSTEMI病人245例，并用干燥試劑、雙單克隆抗體試驗方法對病人CysC水平進(jìn)行檢測，同時記錄1年內(nèi)終點事件發(fā)生概率。研究表明在接下來的1年內(nèi)有34例病人再發(fā)心肌梗死，25例病人死亡。在矯正了一些非生物學(xué)標(biāo)志的影響因素后，高水平的CysC是這些終點事件的獨立危險因素。Manzanofernández等[25]的研究納入了226例NSTEMI病人，于入院24 h內(nèi)采集血樣檢驗微量白蛋白、CysC、肌酐等指標(biāo)。隨訪859 d后有24例(10.6%)病人死亡。發(fā)現(xiàn)這些死亡病人有著更高的微量白蛋白、CysC、血肌酐值以及更低的腎小球濾過率值。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析得出結(jié)論：在矯正相關(guān)因素后，CysC是NSTEMI病人全因死亡率的預(yù)測因子。

3 小 結(jié)

通過近年來國內(nèi)外學(xué)者的研究，從臨床試驗角度探討CysC與冠心病之間存在著的密切聯(lián)系。由于CysC產(chǎn)生水平的恒定，其作為冠心病的預(yù)測指標(biāo)，對冠心病的診斷、病情評估等有一定的臨床價值，為冠心病的治療提供新思路。但目前CysC與冠心病相關(guān)性仍存在爭議，其在冠心病各臨床分型間的差異及參與冠心病的具體機(jī)制尚不確定，還有待于進(jìn)一步研究。