彭澎，唐曉歡，鄧媛，張從斌，段春梅

（云南省藥物依賴防治研究所，昆明 650228）

興奮劑類處方藥是指興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高中樞系統(tǒng)功能活動，連續(xù)使用能產(chǎn)生軀體及心理依賴性的一類處方藥。近年來，歐美國家興奮劑類處方藥的濫用越來越多地受到關注，反觀國內(nèi)，興奮劑類處方藥的濫用卻沒有得到應有的重視。本文重點探討興奮劑類處方藥中較為常用的哌甲酯在臨床中的應用、濫用現(xiàn)狀、濫用原因、相關危害以及預防策略。

1.哌甲酯的藥理作用及不良反應

1.1 藥理作用

哌甲酯（methylphenidate，BA4311，利他林）屬于中樞神經(jīng)興奮劑，是目前治療注意力缺陷多動障礙(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)的主要推薦藥物之一，化學名稱為α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽。哌甲酯為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能夠拮抗5-羥色胺1受體，并使囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白（VMAT—2）重新分布[1]。它通過促進兒茶酚胺（CA）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并抑制其再攝取或抑制單胺氧化酶的活性來增加細胞外多巴胺和去甲腎上腺素的濃度，從而興奮那些控制注意、覺醒度的腦區(qū)，包括網(wǎng)狀結構、邊緣系統(tǒng)、丘腦、基底節(jié)等相關區(qū)域[2]。除此之外，哌甲酯還可以增強皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的興奮性，增強皮質(zhì)整體的活動，從而達到治療效果。其作用時間為1～3小時，隨著血藥濃度的提高，患者的行為問題逐漸得到改善。

1.2 不良反應

哌甲酯的不良反應體現(xiàn)在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響，靜坐不能、易怒、運動障礙（抽搐）、興奮、失眠、嗜睡、困倦/疲勞、頭暈、抑郁、情緒不穩(wěn)定、磨牙癥、性欲障礙、定向障礙、幻覺，甚至躁狂，還有不可忽視的成癮性[4-5]。對眼睛的影響表現(xiàn)為視力模糊和眼干?？蓪е孪到y(tǒng)的不良反應，比如食欲不振、腹痛、惡心嘔吐、口干[4]。還可導致心血管系統(tǒng)方面的損害，心悸、心率增快、血壓升高、雷諾現(xiàn)象（手腳的血流量減少），過量使用則會導致罹患心血管疾病和精神疾病[4-5]。更有大量的研究指出青少年長期服用哌甲酯會導致生長速度減慢，影響身體的生長發(fā)育[5]。其他方面的不良反應包括多汗癥（出汗增多）[37]、過敏（包括皮疹和蕁麻疹、發(fā)熱）[36]、少數(shù)可引起胸痛[37]。

2.哌甲酯在國外的應用現(xiàn)狀

數(shù)十年來，哌甲酯一直被廣泛用于治療ADHD和嗜睡癥[42]。自2000年以來，越來越多地被用于治療兒童及成年人的ADHD。研究顯示，成年人ADHD的發(fā)病率大概為1%～7%[7]，而全球兒童中ADHD的發(fā)病率為5%～10%[34]。在2002至2012年之間，18歲以下人群的ADHD治療用藥增長了46%，而在美國，有超過150萬成年人和超過270萬名美國兒童在服用用于治療ADHD的處方藥，并且這些數(shù)字每年還在不斷增加[4]。Sudha R Raman等人在2001年至2015年間對亞洲、澳洲、北美洲、北歐和西歐的13個國家進行了多中心大樣本調(diào)查，研究表明，隨著時間的推移，所有國家和地區(qū)的兒童（3～18歲）ADHD治療藥物使用率都在增加，而且每年的數(shù)量還在不斷上升，其中北美地區(qū)的使用率是最高的，而哌甲酯是大多數(shù)國家治療ADHD的常用藥物[39]。在澳大利亞，哌甲酯是25歲以下人群治療ADHD最為常用的藥物[38]，Jonathan Brett等人的調(diào)查顯示，澳大利亞ADHD治療藥物的使用率由2007 年的11%上升到了2015年的12.1%[28]。超范圍使用和濫用哌甲酯已被歐美有關藥物監(jiān)測機構所重視，早在2009年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）就對在歐洲使用哌甲酯的情況做過調(diào)查，發(fā)現(xiàn)歐洲國家使用哌甲酯等苯丙胺類興奮劑處方藥的情況呈逐年上升的趨勢[4]。

另有研究對于兒童甚至6歲以下幼兒以及成年人長期服用此藥的有效性和安全性提出了質(zhì)疑[5-6]。雖然一些國際臨床治療指南推薦將哌甲酯作為雙相情感障礙的二三線輔助用藥[16-17]，同時也用于治療帕金森病，但缺乏足夠的研究證據(jù)來證實其療效和安全性[18]。有來自北歐的前瞻性研究顯示，對于ADHD的疾病診斷以及哌甲酯在長期療效和安全性方面仍存在不確定性[12-14]。

3.哌甲酯在國內(nèi)的應用現(xiàn)狀

在我國，哌甲酯是治療ADHD的一線用藥，也用于治療發(fā)作性睡病，除此之外，哌甲酯在臨床上還用做治療小兒遺尿癥、顱腦損傷性呃逆、上腹部手術后的頑固性呃逆、椎管內(nèi)麻醉寒戰(zhàn)。哌甲酯與利多卡因合用可增強利多卡因硬膜外麻醉的鎮(zhèn)痛效果，靜脈滴注用于解救安定中毒和安坦中毒，治療慢性阻塞性肺病患者吸氣肌功能減退等其他疾病[2,19]。

研究顯示，我國兒童ADHD的發(fā)病率是7.25%[3]。目前，我國沒有服用哌甲酯治療ADHD人數(shù)的調(diào)查。ADHD為慢性疾病，需要長期服藥，而無論是對兒童還是其他年齡段的人群，我國均缺乏長期使用哌甲酯安全性、用藥累積劑量的相關臨床研究。

4.哌甲酯的濫用現(xiàn)狀

4.1.國外的濫用現(xiàn)狀

多項研究表明，學生們在校期間以提高學習成績?yōu)槟康氖褂眠呒柞サ缺奖奉惻d奮劑處方藥已經(jīng)成為全球眾多國家的一個日益嚴重的問題[4，9，10，26，40，41，43]。隨著青少年非醫(yī)療目的使用苯丙胺類興奮劑處方藥人數(shù)的增多，使用哌甲酯導致的心理行為問題越來越受到國際社會的關注。研究發(fā)現(xiàn)，哌甲酯等興奮劑濫用的發(fā)生率大約在13%～23%之間，平均約為17%[4]。一項來自法國的Pauly V等人的藥物流行病學調(diào)查研究顯示，在2010年至2013年間，法國乃至全球范圍內(nèi)哌甲酯的使用量均顯著增加，25～49歲這一年齡段的人群使用哌甲酯更多的是用于ADHD或嗜睡癥以外的用途，極有可能被濫用[9]。而2017年在意大利北部地區(qū)做的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，有11.3%的大學生報告自己有過非醫(yī)療目的使用興奮劑類處方藥的經(jīng)歷[35]。早在2003年的一項調(diào)查就揭示了美國高中生中有2.3%的人在過去一年中使用過哌甲酯，這些人當中有1.9%的人用過甲基苯丙胺[47]，哌甲酯濫用伴隨其他物質(zhì)的濫用已初現(xiàn)端倪。Jon E.Grant等人曾對美國中西部地區(qū)的大學進行了大樣本隨機抽樣調(diào)查，有6.7%的調(diào)查對象報道最近使用過哌甲酯等興奮劑類處方藥，另外5.8%的人報道曾經(jīng)在過去的一年里非醫(yī)療目的使用過此類物質(zhì)，非醫(yī)療目的使用興奮劑類處方藥多伴有飲酒、抽煙或其他物質(zhì)濫用問題[10]。而濫用者所用的哌甲酯幾乎都是由身邊被診斷為ADHD的朋友所提供的[26]。但是由于缺乏對興奮劑類處方藥濫用的診斷標準以及衡量其濫用的有效測評工具，致使對調(diào)查結果進行準確的詮釋具有一定的局限性。

4.2.國內(nèi)的濫用現(xiàn)狀

近年來，國內(nèi)已有媒體報道在學校中出現(xiàn)學生通過使用哌甲酯來提高學習成績的現(xiàn)象，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因是由于家長和學生缺乏對哌甲酯的正確認識，而盲目相信所謂的“聰明藥”，為了提高學習成績而鋌而走險，最終導致藥物依賴。國內(nèi)缺乏對在校學生和成年人使用哌甲酯情況的相關調(diào)查研究，哌甲酯在我國被濫用的情況尚不明確。而缺乏流行病學調(diào)查的原因首先可能是沒有引起國內(nèi)學者足夠的重視，其次是在學校中進行流行病學調(diào)查有一定敏感性，因此給調(diào)查帶來一定的難度。

5.濫用原因

在學?？荚嚻陂g是發(fā)生哌甲酯濫用的高發(fā)期，在校園濫用哌甲酯的主要原因是為了增強認知能力和提高學習成績[4]，提高警覺性和保持頭腦清醒[20]，改善注意力[21]，提高體育成績[4]，其次是為了獲得快感和嘗試性用藥[22]。有些成年人濫用哌甲酯是為了提高工作效率和緩解工作壓力[15]，有些人則是為了減輕體重[11]。其他濫用的情況包括娛樂性用藥，以及和沖動障礙、物質(zhì)使用障礙、賭博障礙、創(chuàng)傷后應激障礙等因素相關[10]，同時還和其他社會學因素相關，比如社會認可度、倫理、主觀意愿、個人認知、行為傾向、人際關系、機遇以及社交網(wǎng)絡等因素相關[24]。

6.濫用危害

近年來，哌甲酯及其類似物在藥品黑市上的迅速擴張，已經(jīng)導致多起中毒和死亡事件[42]。在享受它的藥理作用的同時承擔的是更大的健康風險，包括依賴性、耐受性、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心理疾病[42]。對部分人來說，有很大的可能性會在青年期使用哌甲酯等興奮劑以提高學業(yè)成績。不幸的是，青年期也是容易發(fā)展為藥物成癮的重要時期，可能對個人后期的人際關系、學術成就和個人的事業(yè)發(fā)展產(chǎn)生嚴重的不良影響[10]。在青年人群中濫用哌甲酯這類興奮劑還將導致性活動明顯增多，并且這部分人使用安全套意識不強[10]，這勢必會增加感染性傳播疾病的風險。還有研究表明，濫用哌甲酯等興奮劑還會導致自殺及藥物過量不良事件的增加[31]。美國國立藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse，NIDA）曾公布，濫用哌甲酯會增加罹患心血管疾病和精神疾病的風險，導致營養(yǎng)不良、高血壓、焦慮、睡眠障礙和增加腦卒中的可能性[27]，還會誘發(fā)心梗、癲癇以及其他肝臟及腎臟的問題[32-33]。

7.國內(nèi)外對哌甲酯的管理

聯(lián)合國于1971年制定的精神藥品公約（Convention on psychotropic substances，簡稱“71”公約）中，將哌甲酯列為具有醫(yī)用價值的受國際公約管制的Ⅱ類苯丙胺類興奮劑[45]。美國聯(lián)邦政府管制藥物法案（Federal Controlled Substances Act，CSA）將哌甲酯列為Ⅱ類管制物質(zhì)，Ⅱ類管制物質(zhì)是具有公認的醫(yī)療價值/使用存在嚴格限制，使用不當會產(chǎn)生嚴重的心理和生理依賴性，具有高度濫用潛力的一類物質(zhì)，此類物質(zhì)未經(jīng)執(zhí)業(yè)者開具書面處方均不得發(fā)放[46]。美國有針對處方藥管理的國家處方藥監(jiān)控管理系統(tǒng)（Prescription drug monitoring programs ，PDMPs)，用于跟蹤處方和向患者分發(fā)受控處方藥，是預防和識別處方藥濫用的重要工具。哌甲酯在我國被列為一類精神藥品管理，不得零售，根據(jù)《處方管理辦法》，用于治療兒童ADHD時，每次處方限量不得超過15日常用量，處方保存3年備查。

8.哌甲酯濫用的預防策略

8.1.開展以學校為基礎和以社區(qū)為基礎的預防宣傳教育。加強目標人群對哌甲酯的正確認識，哌甲酯不是“聰明藥”，哌甲酯等苯丙胺類興奮劑短期的效應伴隨的是對身體的傷害，而且并不像大家所認為的能提高學習成績和增強體力[25-26，29-30]。增強學生等高危人群對非醫(yī)療目的使用興奮劑類處方藥的倫理、法律和整體健康危害的認識[24，43]，促進動機干預，同時提高壓力應對和社會交往等技能，以防止此類處方藥的濫用。

8.2.開展流行現(xiàn)狀調(diào)查。開展在學校的專題調(diào)查，對在校學生的流行病學調(diào)查可借鑒國外經(jīng)驗，比如通過網(wǎng)絡進行匿名問卷調(diào)查；其次，在藥物濫用流行病學橫斷面調(diào)查中增加哌甲酯的內(nèi)容；在強制隔離戒毒所開展哌甲酯濫用的專項調(diào)查。

8.3.加強藥物使用監(jiān)測。對于哌甲酯等苯丙胺類興奮劑的非醫(yī)療目的使用不應該僅僅是進行流行病學調(diào)查以及了解它背后的使用原因，更需要了解的是濫用者是如何通過合法途徑來獲得這些藥物的[23]。醫(yī)療機構與藥品監(jiān)管部門應當加強對興奮劑類處方藥的用藥監(jiān)測與管理，制定適宜的藥品監(jiān)管政策來加強對興奮劑類處方藥的有力管控，尤其是對精麻藥品的電子處方監(jiān)測，減少和杜絕重復開藥和多醫(yī)院開藥現(xiàn)象。應當加強打擊網(wǎng)絡銷售和黑市交易，杜絕哌甲酯的非法流通。作為臨床醫(yī)生在開具處方前對于有可能被用于非醫(yī)療目的的興奮劑類處方藥，應當仔細評估和篩查，尤其要注意那些和藥物濫用者在一起生活的患者[9]以及主訴白天嗜睡的患者[44]。學校應加強對學生服用苯丙胺類興奮劑處方藥的監(jiān)測，針對濫用此類藥物的不良后果，重新探究和制定對在校學生濫用興奮劑類處方藥的適宜政策[40]。

8.4.加強對相關從業(yè)人員的培訓。醫(yī)療機構應加強對兒科醫(yī)生和精神科醫(yī)生的培訓，用于治療ADHD正常治療劑量范圍內(nèi)的用藥是相對安全的，但由于缺乏長期用藥安全性的確鑿證據(jù)，臨床用藥仍需要謹慎對待，尤其是對于兒童及青少年的治療用藥更應由專業(yè)精神科醫(yī)生充分權衡利弊后再制定治療方案，治療過程中需對患者進行隨訪和監(jiān)測，如果發(fā)生疑似成癮的精神癥狀及行為時應采取相應治療措施適時進行干預；對學校輔導員、社工、志愿人員等開展簡短干預培訓，以便他們在第一時間能夠?qū)呒柞サ氖褂谜吆蜑E用者進行心理行為干預。